Οι στατίνες είναι από τα σημαντικότερα φάρμακα για την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Μειώνοντας τη χοληστερόλη, έχουν σώσει εκατομμύρια ζωές και έχουν περιορίσει τον κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού. Όμως, μπορεί να προκαλέσουν και ανεπιθύμητες ενέργειες. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν μυϊκό πόνο ή αδυναμία, ενώ σε λίγες περιπτώσεις προκαλείται σοβαρή καταστροφή του μυϊκού ιστού, η οποία μπορεί να οδηγήσει ακόμη και σε νεφρική ανεπάρκεια.
Ερευνητές πρόσφατα εντόπισαν έναν μοριακό μηχανισμό που βοηθά να εξηγηθούν αυτές οι επιπλοκές. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Communications, θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανάπτυξη ασφαλέστερων στατινών, οι οποίες θα μειώνουν τη χοληστερόλη με μικρότερη επιβάρυνση για τους μυς.
Πώς οι στατίνες προκαλούν διαρροή ασβεστίου στα μυϊκά κύτταρα
Για να δουν τι συμβαίνει μέσα στα μυϊκά κύτταρα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, μια προηγμένη μέθοδο απεικόνισης που επιτρέπει την εξέταση της δομής των πρωτεϊνών με εξαιρετική λεπτομέρεια. Εστίασαν στον υποδοχέα ρυανοδίνης (RyR1), μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει τη μετακίνηση του ασβεστίου στο εσωτερικό των μυϊκών κυττάρων.
Φυσιολογικά, η πρωτεΐνη αυτή λειτουργεί σαν μια πύλη που ανοίγει όταν χρειάζεται να απελευθερωθεί ασβέστιο για να συσπαστούν οι μύες. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οι στατίνες μπορούν να διαταράξουν αυτή τη λειτουργία, κρατώντας τον δίαυλο ανοιχτό. Έτσι, το ασβέστιο διαρρέει συνεχώς σε περιοχές του κυττάρου όπου η ποσότητά του πρέπει να ελέγχεται αυστηρά. Η διαταραχή αυτή μπορεί να προκαλέσει βλάβη στον μυϊκό ιστό.
«Καταφέραμε να δούμε, σχεδόν άτομο προς άτομο, πώς οι στατίνες προσδένονται σε αυτόν τον δίαυλο», τόνισε ο δρ Steven Molinarolo, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Βιολογίας του UBC. «Αυτή η διαρροή ασβεστίου εξηγεί γιατί ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν μυϊκό πόνο ή, σε ακραίες περιπτώσεις, επιπλοκές που απειλούν τη ζωή τους».
Ο ρόλος των τριών μορίων στατίνης στη μυϊκή βλάβη
Η έρευνα επικεντρώθηκε στην ατορβαστατίνη, ένα φάρμακο που συνταγογραφείται ευρέως για τη μείωση της χοληστερόλης. Παρότι οι ερευνητές μελέτησαν κυρίως τη συγκεκριμένη ουσία, τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι παρόμοια αλληλεπίδραση μπορεί να υπάρχει και με άλλες στατίνες.
Ένα από τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα αφορούσε τον ασυνήθιστο τρόπο με τον οποίο τα μόρια της στατίνης συνδέονται με τον δίαυλο ασβεστίου. Αντί να δρα ένα μόριο μόνο του, τρία μόρια καταλαμβάνουν μια συγκεκριμένη κοιλότητα στην πρωτεΐνη. Το πρώτο συνδέεται με τον δίαυλο όσο αυτός είναι κλειστός, αυξάνοντας την πιθανότητα να ανοίξει. Στη συνέχεια, άλλα δύο μόρια εισέρχονται στην ίδια κοιλότητα και τον κρατούν ανοιχτό, με αποτέλεσμα το ασβέστιο να συνεχίζει να διαρρέει.
«Είναι η πρώτη φορά που έχουμε σαφή εικόνα για το πώς οι στατίνες ενεργοποιούν αυτόν τον δίαυλο», επισήμανε ο δρ Filip Van Petegem, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και καθηγητής στο Ινστιτούτο Επιστημών Ζωής του UBC. «Είναι ένα μεγάλο βήμα προόδου, επειδή μας δείχνει τον δρόμο για τον σχεδιασμό στατινών που δεν αλληλεπιδρούν με τον μυϊκό ιστό».
Γνωρίζοντας πλέον πώς ακριβώς συμβαίνει αυτό, οι επιστήμονες θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν το πρόβλημα στην πηγή του. Συγκεκριμένα, θα μπορούσαν να τροποποιήσουν τα χαρακτηριστικά των μορίων των στατινών που επηρεάζουν τις μυϊκές πρωτεΐνες, ώστε να περιορίσουν τις παρενέργειες χωρίς να μειώσουν τη δράση των φαρμάκων κατά της χοληστερόλης.
Ο δρόμος για ασφαλέστερα φάρμακα κατά της χοληστερίνης
Περισσότεροι από 200 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο λαμβάνουν στατίνες. Η σοβαρή μυϊκή βλάβη αφορά μόνο ένα μικρό ποσοστό ασθενών, όμως ηπιότερες ενοχλήσεις, όπως ο μυϊκός πόνος, η αδυναμία και η κόπωση, είναι αρκετά συχνότερες. Μάλιστα, τα συμπτώματα αυτά μπορεί να δυσκολεύουν τόσο την καθημερινότητα, ώστε ορισμένοι ασθενείς να διακόπτουν την αγωγή τους, χάνοντας ενδεχομένως σημαντική προστασία από τις καρδιαγγειακές παθήσεις.
Η ανακάλυψη θα μπορούσε μελλοντικά να βοηθήσει στην ανάπτυξη θεραπειών που οι ασθενείς θα ανέχονται καλύτερα. Έτσι, περισσότεροι άνθρωποι θα μπορούν να συνεχίζουν την αγωγή που μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος και εγκεφαλικού.
Για να κατανοήσουν τον μηχανισμό σε τέτοιο βάθος, οι ερευνητές χρειάστηκαν εικόνες εξαιρετικής λεπτομέρειας. Σε συνεργασία με τη μονάδα κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας υψηλής ανάλυσης για μακρομόρια της Ιατρικής Σχολής του UBC, κατάφεραν να παρατηρήσουν με ακρίβεια πώς αλληλεπιδρούν τα μόρια των στατινών με τη μυϊκή πρωτεΐνη. Οι εικόνες αυτές συνέδεσαν μια γνωστή εδώ και χρόνια παρενέργεια των φαρμάκων με μια συγκεκριμένη μοριακή διαδικασία, προσφέροντας πολύτιμα στοιχεία για την ανάπτυξη νέων θεραπειών.
«Οι στατίνες αποτελούν βασικό πυλώνα της καρδιαγγειακής φροντίδας εδώ και δεκαετίες», δήλωσε ο δρ Van Petegem. «Στόχος μας είναι να τις κάνουμε ακόμη πιο ασφαλείς, ώστε οι ασθενείς να μπορούν να επωφελούνται χωρίς τον φόβο σοβαρών παρενεργειών».
Θα χρειαστούν περισσότερες έρευνες και περαιτέρω ανάπτυξη φαρμάκων μέχρι τα ευρήματα να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες. Ωστόσο, η ανακάλυψη ανοίγει μια υποσχόμενη προοπτική. Για τα εκατομμύρια των ανθρώπων που λαμβάνουν στατίνες για να προστατεύσουν την καρδιά τους, φάρμακα με λιγότερες μυϊκές παρενέργειες θα μπορούσαν να κάνουν την αγωγή πιο εύκολα ανεκτή και να βελτιώσουν την καθημερινότητά τους.
