Ερευνητές από το Princeton University Branch of the Ludwig Institute for Cancer Research εντόπισαν νέους μηχανισμούς μέσω των οποίων ένα μόριο που προέρχεται από τη βιταμίνη A μπορεί να υπονομεύει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά τον καρκίνο. Το μόριο αυτό, γνωστό ως all-trans ρετινοϊκό οξύ, διαπιστώθηκε ότι αποδυναμώνει τις φυσικές αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μειώνει την αποτελεσματικότητα ενός πολλά υποσχόμενου τύπου αντικαρκινικού εμβολίου.
Οι μεταβολίτες της βιταμίνης A, γνωστοί και ως ρετινοειδή, αποτελούν εδώ και χρόνια αντικείμενο αντιπαράθεσης στην επιστημονική κοινότητα, καθώς έχουν φανεί να ασκούν τόσο ευεργετικές όσο και επιβλαβείς επιδράσεις στην υγεία. Τα νέα ευρήματα, τα οποία παρουσιάζονται σε δύο επιστημονικές μελέτες, συμβάλλουν στη διαλεύκανση αυτής της μακροχρόνιας αμφιβολίας. Ταυτόχρονα, άνοιξαν τον δρόμο για την ανάπτυξη των πρώτων πειραματικών φαρμάκων που στοχεύουν ειδικά το μονοπάτι σηματοδότησης που ενεργοποιείται από το ρετινοϊκό οξύ.
Πώς το ρετινοϊκό οξύ αποδυναμώνει τα αντικαρκινικά εμβόλια
Η μία από τις δύο μελέτες, που δημοσιεύτηκε στο Nature Immunology, πραγματοποιήθηκε υπό την καθοδήγηση του ερευνητή του Ludwig Princeton Yibin Kang και της μεταπτυχιακής φοιτήτριας Cao Fang. Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι το ρετινοϊκό οξύ που παράγεται από τα δενδριτικά κύτταρα, δηλαδή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση της άμυνας του οργανισμού, μπορεί να τα επαναπρογραμματίσει με τρόπο που ευνοεί την ανοχή απέναντι στους όγκους.
Αυτή η ανοχή περιορίζει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων, μιας μορφής ανοσοθεραπείας που έχει σχεδιαστεί ώστε να «εκπαιδεύει» το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να επιτίθεται στον καρκίνο. Οι ερευνητές περιέγραψαν επίσης τη δημιουργία και την προκλινική δοκιμή ενός φαρμάκου που μπλοκάρει την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος τόσο στα καρκινικά όσο και στα δενδριτικά κύτταρα. Η ένωση αυτή, με την ονομασία KyA33, βελτίωσε την απόδοση των εμβολίων δενδριτικών κυττάρων σε πειραματόζωα και έδειξε προοπτικές και ως αυτόνομη ανοσοθεραπεία.
Μια νέα στρατηγική για τον αποκλεισμό της σηματοδότησης των ρετινοειδών
Η δεύτερη μελέτη, με επικεφαλής τον πρώην μεταπτυχιακό φοιτητή του εργαστηρίου Kang Mark Esposito και δημοσιευμένη στο iScience, επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό φαρμάκων που όχι μόνο περιορίζουν την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος, αλλά απενεργοποιούν συνολικά τη σηματοδότηση των ρετινοειδών. Παρότι τα ρετινοειδή μελετώνται εδώ και πάνω από έναν αιώνα, οι μέχρι σήμερα προσπάθειες για την ανάπτυξη ασφαλών αναστολέων αυτού του μονοπατιού είχαν αποτύχει.
Στη συγκεκριμένη μελέτη, οι επιστήμονες συνδύασαν υπολογιστική μοντελοποίηση με εκτεταμένο φαρμακολογικό έλεγχο. Αυτή η προσέγγιση αποτέλεσε τη βάση για την ανάπτυξη του KyA33 και σηματοδότησε ουσιαστική πρόοδο στη στόχευση ενός μονοπατιού που παρέμενε για δεκαετίες ανθεκτικό στη φαρμακευτική παρέμβαση.
«Συνολικά, τα ευρήματά μας δείχνουν πόσο εκτεταμένη είναι η επίδραση του ρετινοϊκού οξέος στην αποδυνάμωση κρίσιμων ανοσολογικών αποκρίσεων απέναντι στον καρκίνο», ανέφερε ο Kang. «Μελετώντας αυτό το φαινόμενο, καταφέραμε παράλληλα να ξεπεράσουμε μια διαχρονική πρόκληση της φαρμακολογίας, αναπτύσσοντας ασφαλείς και εκλεκτικούς αναστολείς της σηματοδότησης του ρετινοϊκού οξέος και θέτοντας τις βάσεις για τη χρήση τους στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου».
Μια επικίνδυνη μορφή ανοσολογικής ανοχής
Το ρετινοϊκό οξύ παράγεται από το ένζυμο ALDH1a3, το οποίο εντοπίζεται συχνά σε υψηλά επίπεδα σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα. Ένα συγγενικό ένζυμο, το ALDH1a2, παράγει ρετινοϊκό οξύ σε συγκεκριμένους υποπληθυσμούς δενδριτικών κυττάρων.
Μόλις παραχθεί, το ρετινοϊκό οξύ ενεργοποιεί έναν υποδοχέα στον πυρήνα του κυττάρου και πυροδοτεί μια αλληλουχία σημάτων που αλλάζει τη γονιδιακή δραστηριότητα. Στο έντερο, αυτή η διαδικασία είναι γνωστό ότι ευνοεί τη δημιουργία ρυθμιστικών Τ κυττάρων, τα οποία προστατεύουν από επιβλαβείς αυτοάνοσες αντιδράσεις. Μέχρι σήμερα, ωστόσο, δεν ήταν ξεκάθαρο πώς το ρετινοϊκό οξύ επηρεάζει τα ίδια τα δενδριτικά κύτταρα.
Ο ρόλος των δενδριτικών κυττάρων στην αντικαρκινική άμυνα
Τα δενδριτικά κύτταρα αποτελούν κεντρικό «κόμβο» του ανοσοποιητικού συστήματος. Ελέγχουν διαρκώς τον οργανισμό για σημάδια λοίμωξης ή καρκίνου και, όταν εντοπίσουν απειλή, επεξεργάζονται θραύσματα παθολογικών πρωτεϊνών και τα παρουσιάζουν ως αντιγόνα στα Τ κύτταρα. Τα Τ κύτταρα, με τη σειρά τους, αναλαμβάνουν να εντοπίσουν και να καταστρέψουν τα νοσούντα ή καρκινικά κύτταρα.
Τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων δημιουργούνται με τη συλλογή ανώριμων ανοσοκυττάρων από το αίμα του ασθενούς και την καλλιέργειά τους στο εργαστήριο μαζί με αντιγόνα που προέρχονται από τον όγκο του ίδιου του ασθενούς. Στόχος είναι, μετά την επαναχορήγησή τους, να προκληθεί μια ισχυρή και στοχευμένη αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση.
Παρότι έχουν γίνει βήματα προόδου στην αναγνώριση κατάλληλων καρκινικών αντιγόνων, τα εμβόλια αυτά συχνά δεν αποδίδουν όσο θα αναμενόταν. Η Fang, ο Kang και οι συνεργάτες τους, μεταξύ των οποίων ο Esposito και ο διευθυντής του παραρτήματος Princeton Joshua Rabinowitz, προσπάθησαν να εντοπίσουν την αιτία αυτής της περιορισμένης αποτελεσματικότητας.
Πώς η διαδικασία παραγωγής των εμβολίων ενεργοποιεί την ανοσοκαταστολή
«Διαπιστώσαμε ότι, στις συνθήκες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την παραγωγή εμβολίων δενδριτικών κυττάρων, τα κύτταρα αυτά αρχίζουν να εκφράζουν το ALDH1a2 και να παράγουν μεγάλες ποσότητες ρετινοϊκού οξέος», εξήγησε η Fang. «Το πυρηνικό μονοπάτι σηματοδότησης που ενεργοποιείται στη συνέχεια εμποδίζει την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων και περιορίζει την ικανότητά τους να ενεργοποιούν αντικαρκινική ανοσία. Αυτός ο έως τώρα άγνωστος μηχανισμός πιθανότατα εξηγεί γιατί τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων και άλλα αντικαρκινικά εμβόλια εμφανίζουν συχνά απογοητευτικά αποτελέσματα στις κλινικές δοκιμές».
Το πρόβλημα δεν περιορίζεται εκεί. Το ρετινοϊκό οξύ που εκκρίνεται από τα δενδριτικά κύτταρα ευνοεί και τον σχηματισμό μακροφάγων με μειωμένη αντικαρκινική δράση. Καθώς αυτά τα κύτταρα συσσωρεύονται σε βάρος των λειτουργικών δενδριτικών κυττάρων, η συνολική αποτελεσματικότητα των εμβολίων υπονομεύεται ακόμη περισσότερο.
Ενίσχυση της ανοσολογικής απόκρισης με ένα νέο φάρμακο
Οι ερευνητές έδειξαν ότι ο αποκλεισμός του ALDH1a2, είτε με γενετικές παρεμβάσεις είτε με τη χρήση του KyA33, αποκαθιστά την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων και την ικανότητά τους να ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα εμβόλια δενδριτικών κυττάρων που παρασκευάστηκαν παρουσία του KyA33 προκάλεσαν ισχυρές και στοχευμένες ανοσολογικές αποκρίσεις σε πειραματικά μοντέλα μελανώματος σε ποντίκια, καθυστερώντας την ανάπτυξη των όγκων και επιβραδύνοντας την εξέλιξη της νόσου.
Όταν χορηγήθηκε απευθείας στα ζώα, το KyA33 λειτούργησε επίσης ως ανεξάρτητη ανοσοθεραπεία, περιορίζοντας την ανάπτυξη των όγκων μέσω της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος.
Το παράδοξο της βιταμίνης A και ο καρκίνος
Η ανάπτυξη αναστολέων που στοχεύουν τα ένζυμα ALDH1a2 και ALDH1a3 θεωρείται σημαντικό επιστημονικό επίτευγμα. Από τα δώδεκα κλασικά μονοπάτια πυρηνικών υποδοχέων, εκείνο του ρετινοϊκού οξέος ήταν το πρώτο που ανακαλύφθηκε και το μοναδικό που, μέχρι σήμερα, δεν είχε στοχευθεί επιτυχώς με φαρμακευτική αγωγή.
Η μελέτη στο iScience περιγράφει λεπτομερώς τη συνδυαστική υπολογιστική και πειραματική στρατηγική που επέτρεψε να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο. Χάρη σε αυτές τις νέες ενώσεις, οι ερευνητές κατάφεραν τελικά να εξηγήσουν ένα παλιό και δυσεπίλυτο παράδοξο γύρω από τη βιταμίνη A και τον καρκίνο.
Σε εργαστηριακές συνθήκες, το ρετινοϊκό οξύ μπορεί να επιβραδύνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων ή να οδηγήσει στον θάνατό τους, ενισχύοντας την αντίληψη ότι η βιταμίνη A έχει αντικαρκινικές ιδιότητες. Ωστόσο, μεγάλες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η υψηλή πρόσληψη βιταμίνης A αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου και καρδιαγγειακής νόσου, καθώς και τη συνολική θνησιμότητα. Παράλληλα, τα αυξημένα επίπεδα ενζύμων ALDH1A στους όγκους συνδέονται με χειρότερη πρόγνωση σε πολλά είδη καρκίνου. Οι προηγούμενες προσπάθειες να διαχωριστεί η δράση των ενζύμων ALDH1A από την παραγωγή ρετινοϊκού οξέος δεν είχαν αποδώσει.
Πώς ο καρκίνος αξιοποιεί το ρετινοϊκό οξύ
«Η μελέτη μας αποκαλύπτει τη μηχανιστική βάση αυτού του παραδόξου», δήλωσε ο Esposito. «Δείξαμε ότι το ALDH1a3 υπερεκφράζεται σε πολλούς τύπους καρκίνου για να παράγει ρετινοϊκό οξύ, αλλά τα καρκινικά κύτταρα παύουν να ανταποκρίνονται στη σηματοδότηση μέσω των υποδοχέων ρετινοειδών, αποφεύγοντας έτσι τις πιθανές αντικαρκινικές ή διαφοροποιητικές επιδράσεις του».
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι το ρετινοϊκό οξύ δρα κυρίως στο ανοσολογικό περιβάλλον γύρω από τον όγκο και όχι στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα. Όταν εισέρχεται στο μικροπεριβάλλον του όγκου, καταστέλλει κρίσιμες ανοσολογικές αποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένης της δράσης των Τ κυττάρων που φυσιολογικά στοχεύουν τον καρκίνο.
Για να το επιβεβαιώσουν, έδειξαν ότι οι αναστολείς του ALDH1a3 πυροδότησαν ισχυρές ανοσολογικές επιθέσεις κατά των όγκων σε πειραματικά μοντέλα ποντικιών, αναδεικνύοντας το δυναμικό τους ως αποτελεσματικές ανοσοθεραπείες.
Προς νέες θεραπείες για τον καρκίνο και πέρα από αυτόν
«Αναπτύσσοντας υποψήφια φάρμακα που αναστέλλουν με ασφάλεια και εξειδίκευση την πυρηνική σηματοδότηση του ρετινοϊκού οξέος, ανοίγουμε τον δρόμο για μια νέα θεραπευτική προσέγγιση στον καρκίνο», επισήμανε ο Kang.
Ο Esposito και ο Kang ίδρυσαν στη συνέχεια τη βιοτεχνολογική εταιρεία Kayothera, με στόχο να προωθήσουν αυτούς τους αναστολείς ALDH1A σε κλινικές δοκιμές. Η εταιρεία φιλοδοξεί να αναπτύξει θεραπείες για μια σειρά παθήσεων που επηρεάζονται από το ρετινοϊκό οξύ, όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης και τα καρδιαγγειακά νοσήματα.
Αξίζει να σημειωθεί ότι τα ευρήματα αυτά δεν αφορούν την πρόσληψη βιταμίνης A μέσω της διατροφής και δεν υποστηρίζει ότι τα τρόφιμα που περιέχουν βιταμίνη A είναι επιβλαβή. Η συγκεκριμένη μελέτη αναφέρεται σε ειδικές βιολογικές συνθήκες, όπου το ρετινοϊκό οξύ παράγεται ενδογενώς από καρκινικά κύτταρα ή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και λειτουργεί ως σήμα που μπορεί να επηρεάσει την αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση, καθώς και φαρμακευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν αυτό το μονοπάτι στο πλαίσιο της ανοσοθεραπείας.
