Ένα μόριο που έχει συνδεθεί με τη μακροζωία φαίνεται πως έχει διπλή δράση, καθώς από τη μία ενισχύει τη λειτουργία των υγιών κυττάρων και από την άλλη μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη του καρκίνου, σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Journal of Biological Chemistry.
Ειδικότερα, πρόκειται για τις πολυαμίνες, ουσίες που παράγονται φυσιολογικά και υπάρχουν σε όλα τα ζωντανά κύτταρα, ωστόσο κυκλοφορούν και με τη μορφή συμπληρωμάτων. Συμμετέχουν σε βασικές βιολογικές λειτουργίες, όπως η κυτταρική ανάπτυξη και η διαφοροποίηση.
Τα τελευταία χρόνια, το επιστημονικό ενδιαφέρον έχει στραφεί ιδιαίτερα στη σπερμιδίνη, λόγω της πιθανής συμβολής της στην υγιή γήρανση. Συχνά χαρακτηρίζεται ως «γεροπροστατευτική» ουσία, επειδή έχει φανεί ότι ενεργοποιεί την αυτοφαγία, μια διαδικασία «καθαρισμού» των κυττάρων που απομακρύνει φθαρμένα συστατικά και πωλούνται ως συμπληρώματα σε Ελλάδα και εξωτερικό. Το όφελος αυτό εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ευκαρυωτικός παράγοντας έναρξης της μετάφρασης 5A, ή eIF5A1.
Την ίδια στιγμή, πολλές μελέτες έχουν δείξει αυξημένα επίπεδα πολυαμινών σε διάφορους τύπους καρκίνου, όπου συνδέονται με πιο επιθετική ανάπτυξη όγκων. Αυτή η αντίφαση δημιουργεί ένα βασικό ερώτημα. Πώς γίνεται τα ίδια μόρια που φαίνεται να σχετίζονται με τη μακροζωία να συνδέονται και με την εξέλιξη του καρκίνου;
Ένα μοριακό αίνιγμα στον μεταβολισμό του καρκίνου
Η σχέση πολυαμινών και καρκίνου είναι γνωστή εδώ και χρόνια. Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους συμβάλλουν στην εξέλιξη των όγκων δεν είχαν αποσαφηνιστεί. Είναι γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο παράγουν ενέργεια, βασιζόμενα σε μεγάλο βαθμό στην αερόβια γλυκόλυση για να καλύψουν τις αυξημένες ανάγκες τους. Αυτό που δεν είχε γίνει ξεκάθαρο είναι πώς ακριβώς οι πολυαμίνες επηρεάζουν αυτή τη μεταβολική αλλαγή.
Η εικόνα γίνεται ακόμη πιο σύνθετη αν λάβει κανείς υπόψη ότι η eIF5A1 έχει καλά τεκμηριωμένο ρόλο στα φυσιολογικά κύτταρα. Μια πολύ συγγενική της πρωτεΐνη, η eIF5A2, μοιράζεται το 84% της αλληλουχίας των αμινοξέων της, όμως έχει συνδεθεί με την ανάπτυξη καρκίνου. Το γιατί δύο σχεδόν ίδιες πρωτεΐνες συμπεριφέρονται τόσο διαφορετικά παρέμενε ένα σημαντικό αναπάντητο ερώτημα.
Μεγάλη πρωτεωμική ανάλυση αποκαλύπτει διαφορετικές οδούς δράσης
Για να δώσουν απαντήσεις, ερευνητές με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Kyohei Higashi από τη Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών του Tokyo University of Science στην Ιαπωνία πραγματοποίησαν μια εκτενή μελέτη με σύγχρονες μοριακές και πρωτεωμικές τεχνικές. Τα αποτελέσματά τους αποσαφηνίζουν πώς οι πολυαμίνες ενισχύουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μέσω μηχανισμών διαφορετικών από εκείνους που σχετίζονται με την υγιή γήρανση.
Η ομάδα χρησιμοποίησε ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές για να μελετήσει πώς οι πολυαμίνες επηρεάζουν την παραγωγή πρωτεϊνών και τον μεταβολισμό. Αρχικά μείωσαν τα επίπεδα πολυαμινών με φαρμακευτική παρέμβαση και στη συνέχεια τα αποκατέστησαν προσθέτοντας σπερμιδίνη. Με αυτόν τον τρόπο μπόρεσαν να μετρήσουν άμεσα τις αλλαγές που προκαλούν οι πολυαμίνες. Μέσω πρωτεωμικής ανάλυσης υψηλής ανάλυσης εξέτασαν μεταβολές σε περισσότερες από 6.700 πρωτεΐνες.
Τα ευρήματα έδειξαν ότι οι πολυαμίνες ενισχύουν κυρίως τη γλυκόλυση, δηλαδή τη γρήγορη μετατροπή της γλυκόζης σε ενέργεια, και όχι τη μιτοχονδριακή αναπνοή που συνδέεται περισσότερο με την υγιή γήρανση. Παράλληλα, διαπιστώθηκε ότι αυξάνουν τα επίπεδα της eIF5A2 και 5 ριβοσωμικών πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων οι RPS27A, RPL36AL και RPL22L1, που έχουν συσχετιστεί με τη σοβαρότητα του καρκίνου.
eIF5A1 και eIF5A2 σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα
Η άμεση σύγκριση της eIF5A1 με την eIF5A2 έδωσε κρίσιμα στοιχεία. «Η βιολογική δράση των πολυαμινών μέσω της eIF5A διαφέρει μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών ιστών», εξήγησε ο Higashi. «Στους φυσιολογικούς ιστούς, η eIF5A1 που ενεργοποιείται από τις πολυαμίνες ενισχύει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων μέσω της αυτοφαγίας, ενώ στους καρκινικούς ιστούς η eIF5A2, της οποίας η σύνθεση προάγεται από τις πολυαμίνες, ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων στο επίπεδο της μετάφρασης και διευκολύνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων».
Με απλά λόγια, το αποτέλεσμα εξαρτάται από το ποια πρωτεΐνη ενεργοποιείται. Στα υγιή κύτταρα, οι πολυαμίνες στηρίζουν τη συντήρηση και την παραγωγή ενέργειας. Στα καρκινικά κύτταρα, ενισχύουν την ταχεία ανάπτυξή τους.
Πώς αυξάνεται η eIF5A2
Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες η παραγωγή της eIF5A2 συγκρατείται από ένα μικρό ρυθμιστικό μόριο RNA που ονομάζεται miR-6514-5p. Οι πολυαμίνες φαίνεται ότι αποδυναμώνουν αυτόν τον μηχανισμό ελέγχου, επιτρέποντας την αυξημένη παραγωγή της συγκεκριμένης πρωτεΐνης. Επιπλέον, οι ερευνητές έδειξαν ότι η eIF5A2 ρυθμίζει διαφορετικό σύνολο πρωτεϊνών σε σχέση με την eIF5A1, επιβεβαιώνοντας ότι οι δύο πρωτεΐνες, αν και παρόμοιες, έχουν διακριτούς ρόλους.
Τι σημαίνουν τα ευρήματα
Τα δεδομένα αυτά έχουν πρακτική σημασία τόσο για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου όσο και για τη χρήση συμπληρωμάτων που περιέχουν πολυαμίνες. Το βιολογικό περιβάλλον παίζει καθοριστικό ρόλο. Σε υγιείς ιστούς, οι πολυαμίνες μπορεί να έχουν αντιγηραντική δράση μέσω της eIF5A1. Σε ιστούς που είναι ήδη καρκινικοί ή βρίσκονται σε κίνδυνο κακοήθειας, τα ίδια μόρια μπορεί να ενισχύσουν την ανάπτυξη όγκων μέσω της eIF5A2. Αυτή η διπλή συμπεριφορά εξηγεί γιατί τα αποτελέσματα γύρω από τις πολυαμίνες ήταν συχνά δύσκολο να ερμηνευθούν.
Η μελέτη ανέδειξε επίσης έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο. «Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν σημαντικό ρόλο της eIF5A2, που ρυθμίζεται από τις πολυαμίνες και το miR-6514-5p, στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και υποδηλώνουν ότι η αλληλεπίδραση της eIF5A2 με τα ριβοσώματα, η οποία ρυθμίζει την εξέλιξη του καρκίνου, μπορεί να αποτελέσει εκλεκτικό στόχο θεραπείας», επισήμανε ο Higashi. Στοχεύοντας ειδικά την eIF5A2, θα μπορούσε θεωρητικά να επιβραδυνθεί η ανάπτυξη του καρκίνου χωρίς να επηρεαστούν τα οφέλη που σχετίζονται με την eIF5A1.
Συνολικά, η μελέτη αυτή προσθέτει σημαντικές γνώσεις για τον πολύπλοκο και συχνά αντιφατικό ρόλο των πολυαμινών. Στο μέλλον, ενδέχεται να καταστεί εφικτός ο σχεδιασμός στρατηγικών που θα διατηρούν τα θετικά τους αποτελέσματα στην υγιή γήρανση, μειώνοντας ταυτόχρονα τον κίνδυνο να ενισχυθεί η ανάπτυξη καρκίνου.
