Εδώ και δεκαετίες, οι επιστήμονες παρατηρούν ένα σταθερό φαινόμενο: οι γυναίκες ζουν κατά μέσο όρο περίπου 5 χρόνια περισσότερο από τους άνδρες και παρουσιάζουν πιο αργή γνωστική έκπτωση με την πάροδο της ηλικίας.
Πλέον, νέα ερευνητικά δεδομένα από το University of California, San Francisco φαίνεται να ρίχνουν φως σε έναν βιολογικό μηχανισμό που ενδέχεται να εξηγεί αυτή τη διαφορά. Στο επίκεντρο βρίσκεται μια δομή που μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν ανενεργή: το λεγόμενο «σιωπηλό» χρωμόσωμα Χ, το οποίο υπάρχει σε κάθε γυναικείο κύτταρο.
Στα θηλυκά θηλαστικά, ένα από τα 2 χρωμοσώματα Χ αδρανοποιείται νωρίς κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη μέσω της διαδικασίας της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ. Ο μηχανισμός αυτός θεωρούνταν ότι εξισορροπεί την έκφραση των γονιδίων μεταξύ γυναικών με ΧΧ και ανδρών με ΧΥ, με το ανενεργό Χ να «απομονώνεται» σε μια δομή του κυττάρου που ονομάζεται σωμάτιο Barr και να παραμένει ουσιαστικά ανενεργό σε όλη τη διάρκεια της ζωής.
Ωστόσο, νέα έρευνα που δημοσιεύθηκε στο Science Advances δείχνει ότι αυτή η εικόνα δεν είναι πλήρης.
Η Dena Dubal και η ερευνητική της ομάδα στο UCSF διαπίστωσαν ότι σε ηλικιωμένα θηλυκά ποντίκια, ηλικίας αντίστοιχης με περίπου 65 ετών ανθρώπους, το υποτιθέμενα «σιωπηλό» χρωμόσωμα Χ αρχίζει να ενεργοποιεί περισσότερα από 20 γονίδια. Η ενεργοποίηση αυτή εντοπίζεται κυρίως στον ιππόκαμπο, την περιοχή του εγκεφάλου που είναι καθοριστική για τη μάθηση και τη μνήμη και η οποία συνήθως επηρεάζεται αρνητικά από τη γήρανση.
Για τις ανάγκες της μελέτης, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν προηγμένες τεχνικές αλληλούχισης RNA σε επίπεδο μεμονωμένων πυρήνων, αναλύοντας περισσότερους από 40.000 πυρήνες από εγκεφάλους νεαρών και ηλικιωμένων θηλυκών ποντικών. Με αυτόν τον τρόπο, εντόπισαν μοτίβα επανενεργοποίησης γονιδίων που είχαν παραμείνει αόρατα για δεκαετίες.
Η πρωτεΐνη PLP1 κάνει τη διαφορά
Ανάμεσα στα γονίδια που «ξεφεύγουν» από τη σίγαση, ένα ξεχώρισε ιδιαίτερα: το PLP1. Το γονίδιο αυτό παίζει βασικό ρόλο στη δημιουργία της μυελίνης, του λιπαρού περιβλήματος που «μονώνει» τις νευρικές ίνες και επιτρέπει την ταχεία και αποτελεσματική μετάδοση των νευρικών σημάτων στον εγκέφαλο.
Στα ηλικιωμένα θηλυκά ποντίκια, τα επίπεδα της PLP1 στον ιππόκαμπο ήταν σημαντικά υψηλότερα σε σύγκριση με τα αρσενικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι το δεύτερο χρωμόσωμα Χ συμβάλλει ουσιαστικά στην επιπλέον παραγωγή αυτής της κρίσιμης πρωτεΐνης.
Για να διαπιστώσουν αν η PLP1 θα μπορούσε να εξηγήσει τα γνωστικά πλεονεκτήματα των γυναικών στη γήρανση, οι ερευνητές αύξησαν τεχνητά την έκφρασή της στον ιππόκαμπο τόσο αρσενικών όσο και θηλυκών ηλικιωμένων ποντικών.
Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά. Και τα 2 φύλα παρουσίασαν καλύτερες επιδόσεις σε τεστ μάθησης και μνήμης, δείχνοντας ότι το όφελος προέρχεται από την ίδια την πρωτεΐνη και όχι από άλλους παράγοντες που σχετίζονται με το φύλο.
Αντίστοιχα ευρήματα προέκυψαν και από την ανάλυση δωρηθέντος ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού. Σε δείγματα από ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες, αυξημένα επίπεδα PLP1 εντοπίστηκαν αποκλειστικά στις γυναίκες, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ίδιος προστατευτικός μηχανισμός λειτουργεί και στον άνθρωπο.
Η πιο σύνθετη εικόνα των χρωμοσωμάτων
Η επανενεργοποίηση γονιδίων του χρωμοσώματος Χ προσθέτει ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ της γήρανσης του εγκεφάλου, ωστόσο δεν αποτελεί τη μοναδική εξήγηση.
Άλλη έρευνα από το ίδιο εργαστήριο, που δημοσιεύθηκε στο Nature, έδειξε ότι ρόλο παίζει και η γονεϊκή προέλευση του ενεργού χρωμοσώματος Χ. Θηλυκά ποντίκια στα οποία επικρατούσε η έκφραση του μητρικού Χ παρουσίαζαν ταχύτερη γήρανση του ιππόκαμπου και μεγαλύτερα προβλήματα μνήμης σε σύγκριση με εκείνα που είχαν πιο ισορροπημένη έκφραση μητρικού και πατρικού χρωμοσώματος Χ.
Το μητρικό Χ φάνηκε να απενεργοποιεί ορισμένα γονίδια που συμβάλλουν στη γνωστική υγεία, αν και οι ερευνητές εκτιμούν ότι τα μοτίβα αυτά μπορεί να προσφέρουν πλεονεκτήματα σε πρώιμα στάδια της ζωής.
Όταν οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τη μέθοδο γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR για να επανενεργοποιήσουν αυτά τα γονίδια σε ηλικιωμένα θηλυκά ποντίκια, η γνωστική λειτουργία βελτιώθηκε, δείχνοντας ότι οι επιδράσεις αυτές ενδέχεται να είναι αναστρέψιμες.
Το εύρημα αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ γίνεται τυχαία. Αυτό σημαίνει ότι ορισμένες γυναίκες εκφράζουν περισσότερα μητρικά χρωμοσώματα Χ απλώς λόγω τύχης, κάτι που μπορεί να επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο γερνά ο εγκέφαλός τους.
Από τη βασική βιολογία στις ιατρικές εφαρμογές
Τα ευρήματα αυτά ανοίγουν τον δρόμο για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις που θα μπορούσαν να ωφελήσουν και τα 2 φύλα.
Αν καταστεί δυνατό να εντοπιστούν και να ενισχυθούν οι προστατευτικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με την έκφραση γονιδίων του χρωμοσώματος Χ, θα μπορούσε να επιβραδυνθεί η γνωστική έκπτωση στον γενικό πληθυσμό. Το γεγονός ότι η αύξηση της PLP1 βελτίωσε τη μνήμη τόσο σε αρσενικά όσο και σε θηλυκά ποντίκια δείχνει ότι αυτά τα βιολογικά οφέλη δεν αφορούν αποκλειστικά τις γυναίκες.
Παράλληλα, η έρευνα αναδεικνύει κενά στην κατανόηση νευροεκφυλιστικών νοσημάτων όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, η οποία επηρεάζει δυσανάλογα τις γυναίκες. 2 στους 3 ανθρώπους που διαγιγνώσκονται με τη νόσο είναι γυναίκες και, μετά τη διάγνωση, η γνωστική τους έκπτωση εξελίσσεται συνήθως ταχύτερα σε σύγκριση με τους άνδρες.
Η κατανόηση του πώς οι μηχανισμοί του χρωμοσώματος Χ προστατεύουν από τη φυσιολογική γήρανση, αλλά και πώς αλληλεπιδρούν με παθολογικές διεργασίες, θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο στοχευμένες και εξατομικευμένες θεραπείες.
Το επόμενο βήμα στη μελέτη της γνωστικής ανθεκτικότητας
Τα νέα δεδομένα αναδεικνύουν τη σημασία της μελέτης των διαφορών φύλου στη γήρανση του εγκεφάλου, αντί το βιολογικό φύλο να αντιμετωπίζεται απλώς ως μια παράμετρος που «ελέγχεται» στα ερευνητικά πρωτόκολλα.
Το χρωμόσωμα Χ περιλαμβάνει περίπου το 5% του ανθρώπινου γονιδιώματος και φιλοξενεί πλήθος γονιδίων κρίσιμων για τη λειτουργία του εγκεφάλου, ωστόσο μέχρι πρόσφατα είχε παραμεληθεί στη σχετική έρευνα. Πρόσφατη ανασκόπηση στο Neuron επισημαίνει ότι το βιολογικό φύλο επηρεάζει ουσιαστικά τη γήρανση του εγκεφάλου μέσω χρωμοσωμικών διαφορών, ορμονικών επιδράσεων και επιγενετικών μηχανισμών.
Η Dubal και οι συνεργάτες της εξετάζουν πλέον αν αντίστοιχη επανενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ συμβαίνει και στις γυναίκες καθώς μεγαλώνουν, καθώς και τρόπους με τους οποίους θα μπορούσε να τροποποιηθεί με ασφάλεια η γονιδιακή έκφραση.
Παραμένουν ανοιχτά ερωτήματα σχετικά με το πώς η επικράτηση συγκεκριμένων Χ χρωμοσωμάτων επηρεάζει την εγκεφαλική υγεία σε διαφορετικούς πληθυσμούς και αν τεχνολογίες γονιδιακής επεξεργασίας θα μπορούσαν μελλοντικά να χρησιμοποιηθούν για την αναστροφή επιβλαβών μηχανισμών σίγασης στον άνθρωπο. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι τα ευρήματά τους μπορεί να οδηγήσουν σε παρεμβάσεις που θα επιβραδύνουν τη γήρανση του εγκεφάλου και θα βελτιώσουν τη γνωστική λειτουργία για όλους, ανεξαρτήτως φύλου.
