Με την πάροδο των χρόνων, το ανοσοποιητικό σύστημα σταδιακά εξασθενεί. Οι πληθυσμοί των Τ κυττάρων μειώνονται και όσα απομένουν συχνά ανταποκρίνονται πιο αργά στα παθογόνα. Το αποτέλεσμα είναι ότι οι μεγαλύτεροι σε ηλικία άνθρωποι γίνονται πιο ευάλωτοι σε λοιμώξεις και άλλες ασθένειες.
Για να αντιμετωπίσουν αυτή τη φυσιολογική αλλά προβληματική εξέλιξη, ερευνητές από το MIT ανέπτυξαν μια μέθοδο με την οποία επαναπρογραμματίζουν προσωρινά κύτταρα του ήπατος, ώστε να ενισχύεται η λειτουργία των Τ κυττάρων. Ο στόχος ήταν να καλυφθεί το κενό που αφήνει η μειωμένη λειτουργία του θύμου αδένα, του οργάνου όπου ωριμάζουν φυσιολογικά τα Τ κύτταρα.
Στη μελέτη, η οποία δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν mRNA για να μεταφέρουν 3 βασικούς παράγοντες που είναι απαραίτητοι για την επιβίωση και την ωρίμανση των Τ κυττάρων. Με αυτή την προσέγγιση, κατάφεραν να «αναζωογονήσουν» το ανοσοποιητικό σύστημα ποντικών. Τα μεγαλύτερα σε ηλικία ποντίκια που έλαβαν τη θεραπεία εμφάνισαν ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση μετά από εμβολιασμό, καθώς και καλύτερη ανταπόκριση σε ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο.
Οι ερευνητές εκτιμούν ότι, αν η στρατηγική αυτή μπορέσει να προσαρμοστεί για χρήση σε ανθρώπους, θα μπορούσε να συμβάλει στη διατήρηση της υγείας σε μεγαλύτερη ηλικία.
«Αν μπορέσουμε να αποκαταστήσουμε κάτι τόσο θεμελιώδες όσο το ανοσοποιητικό σύστημα, υπάρχει η ελπίδα να βοηθήσουμε τους ανθρώπους να παραμείνουν χωρίς ασθένειες για μεγαλύτερο μέρος της ζωής τους», επισήμανε ο Feng Zhang, καθηγητής Νευροεπιστήμης στο MIT.
Ο θύμος αδένας και γιατί μειώνονται τα Τ κύτταρα με την ηλικία
Ο θύμος αδένας είναι ένα μικρό όργανο που βρίσκεται μπροστά από την καρδιά και παίζει καθοριστικό ρόλο στη δημιουργία ενός υγιούς αποθέματος Τ κυττάρων. Εκεί, τα ανώριμα Τ κύτταρα περνούν από μια διαδικασία «εκπαίδευσης», η οποία διασφαλίζει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορεί να αναγνωρίζει ένα ευρύ φάσμα απειλών. Παράλληλα, ο θύμος αδένας απελευθερώνει κυτταροκίνες και αυξητικούς παράγοντες που βοηθούν τα Τ κύτταρα να επιβιώσουν.
Ωστόσο, ήδη από την πρώιμη ενήλικη ζωή, ο θύμος αδένας αρχίζει να συρρικνώνεται. Η διαδικασία αυτή, γνωστή ως θυμική υποστροφή, μειώνει σταδιακά την ικανότητα του οργανισμού να παράγει νέα Τ κύτταρα. Περίπου στην ηλικία των 75 ετών, ο θύμος αδένας θεωρείται σχεδόν ανενεργός.
«Καθώς μεγαλώνουμε, το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζει να φθίνει. Θέλαμε να βρούμε τρόπους ώστε αυτή η ανοσολογική προστασία να διατηρηθεί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και αυτό μας οδήγησε στην ιδέα της ενίσχυσης της ανοσίας», ανέφερε ο Mirco Friedrich, εκ των ερευνητών.
Μέχρι σήμερα, πολλές προσπάθειες αναζωογόνησης του ανοσοποιητικού συστήματος επικεντρώνονταν στη χορήγηση αυξητικών παραγόντων μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, μια προσέγγιση που συχνά συνοδευόταν από ανεπιθύμητες παρενέργειες. Άλλες ερευνητικές ομάδες εξετάζουν αν η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων θα μπορούσε να οδηγήσει στην αναγέννηση λειτουργικού ιστού του θύμου αδένα.
Ένα προσωρινό «εργοστάσιο» στο συκώτι με τη βοήθεια του mRNA
Η ομάδα του MIT ακολούθησε έναν διαφορετικό δρόμο. Αντί να προσπαθήσει να αποκαταστήσει τον ίδιο τον θύμο αδένα, διερεύνησε αν ο οργανισμός θα μπορούσε να δημιουργήσει ένα προσωρινό «εργοστάσιο» που να παράγει τα σήματα που φυσιολογικά εκκρίνονται από τον θύμο.
«Η προσέγγισή μας είναι περισσότερο συνθετική. Σχεδιάζουμε τον οργανισμό έτσι ώστε να μιμείται την έκκριση των παραγόντων του θύμου αδένα», εξήγησε ο Zhang.
Το ήπαρ επιλέχθηκε για αυτόν τον ρόλο επειδή μπορεί να παράγει μεγάλες ποσότητες πρωτεϊνών ακόμη και σε προχωρημένη ηλικία, ενώ είναι σχετικά εύκολο να στοχευθεί με mRNA. Επιπλέον, όλο το αίμα του οργανισμού διέρχεται από το συκώτι, μαζί και τα Τ κύτταρα, γεγονός που το καθιστά ιδανικό σημείο για την απελευθέρωση ανοσολογικών σημάτων στην κυκλοφορία.
Οι ερευνητές κωδικοποίησαν 3 βασικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην ωρίμανση των Τ κυττάρων σε μόρια mRNA και τα ενσωμάτωσαν σε λιπιδικά νανοσωματίδια. Μετά την έγχυση στο αίμα, τα νανοσωματίδια κατευθύνονται στο συκώτι, όπου τα ηπατοκύτταρα προσλαμβάνουν το mRNA και αρχίζουν να παράγουν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες.
Οι παράγοντες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν οι DLL1, FLT-3 και IL-7, σήματα απαραίτητα για τη μετατροπή των ανώριμων προγονικών Τ κυττάρων σε πλήρως λειτουργικά Τ κύτταρα.
Οφέλη στον εμβολιασμό και στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου
Τα πειράματα σε ποντίκια έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Σε μία δοκιμή, οι ερευνητές χορήγησαν τη θεραπεία mRNA σε ποντίκια ηλικίας 18 μηνών, ηλικία που αντιστοιχεί περίπου σε ανθρώπους γύρω στα 50. Επειδή το mRNA παραμένει στον οργανισμό για περιορισμένο χρονικό διάστημα, οι δόσεις επαναλήφθηκαν επί τέσσερις εβδομάδες, ώστε το ήπαρ να συνεχίσει να παράγει τους απαραίτητους παράγοντες.
Μετά τη θεραπεία, οι πληθυσμοί των Τ κυττάρων αυξήθηκαν αισθητά, τόσο σε αριθμό όσο και σε λειτουργικότητα.
Οι ερευνητές εξέτασαν στη συνέχεια αν η μέθοδος αυτή μπορούσε να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα των εμβολίων. Τα ποντίκια εμβολιάστηκαν με ωαλβουμίνη, μια πρωτεΐνη που χρησιμοποιείται συχνά για τη μελέτη της ανοσολογικής απόκρισης. Στα ποντίκια που είχαν λάβει προηγουμένως τη θεραπεία mRNA, ο αριθμός των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων που στόχευαν την ωαλβουμίνη ήταν διπλάσιος σε σύγκριση με ποντίκια ίδιας ηλικίας που δεν είχαν λάβει τη θεραπεία.
Παράλληλα, διαπιστώθηκε ότι η προσέγγιση αυτή ενίσχυε και την ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Ποντίκια ηλικίας 18 μηνών έλαβαν τη θεραπεία mRNA, στη συνέχεια εμφυτεύθηκαν όγκοι και ακολούθησε χορήγηση ενός αναστολέα σημείων ελέγχου που στοχεύει το PD-L1, με σκοπό να «απελευθερωθεί» η δράση του ανοσοποιητικού συστήματος απέναντι στα καρκινικά κύτταρα.
Τα ποντίκια που έλαβαν τον συνδυασμό της ανοσοθεραπείας με τη θεραπεία mRNA παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης και έζησαν περισσότερο σε σχέση με όσα έλαβαν μόνο το αντικαρκινικό φάρμακο.
Η ερευνητική ομάδα κατέληξε στο συμπέρασμα ότι και οι τρεις παράγοντες ήταν απαραίτητοι για το συνολικό αποτέλεσμα, καθώς κανένας από μόνος του δεν μπορούσε να προσφέρει την ίδια ενίσχυση. Τα επόμενα βήματα περιλαμβάνουν δοκιμές σε επιπλέον ζωικά μοντέλα, αναζήτηση πρόσθετων σηματοδοτικών παραγόντων και διερεύνηση του τρόπου με τον οποίο η θεραπεία επηρεάζει και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα Β κύτταρα.
