Η καποσιμορφική λεμφαγγειωμάτωση (KLA) είναι μία σπάνια πάθηση για την οποία δεν υπάρχει κάποιο φάρμακο που να τη θεραπεύει. Προκαλείται από μια σωματική μετάλλαξη NRAS σε λεμφικά ενδοθηλιακά κύτταρα (LECs).
Η ανάπτυξη νέων θεραπειών για την πάθηση παρεμποδίζεται από την έλλειψη μοντέλων ζώων που να αναπαράγουν πιστά τις κλινικές εκδηλώσεις της KLA. Όμως, ερευνητές από το Ινστιτούτο Επιστημών Weizmann, σε συνεργασία με γιατρούς από το Ιατρικό Κέντρο Sheba κατάφεραν να δημιουργήσουν ένα νέο μοντέλο KLA σε ψάρι-ζέβρα, εκφράζοντας υπό όρους τη μετάλλαξη NRAS στον άνθρωπο σε φλεβικά και λεμφικά ECs.
Τα νεαρά ψάρια ζέβρα μπορούν να συγκεντρώσουν βασικά κλινικά χαρακτηριστικά της KLA, συμπεριλαμβανομένων των διασταλμένων λεμφαγγείων και του περικαρδιακού οιδήματος, τα οποία αντιστρέφονται από την τραμετινίμπη, έναν αναστολέα MEK που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της KLA.
Αξιοποιώντας αυτό το μοντέλο σε συνδυασμό με μια πλατφόρμα υψηλής απόδοσης διαλογής φαρμάκων που βασίζεται στην τεχνητή νοημοσύνη, οι ερευνητές εστίασαν στην καβοζαντινίμπη, έναν αναστολέα τυροσινικής κινάσης, και την GSK690693, έναν ανταγωνιστικό αναστολέα pan-Akt κινάσης, ως πολλά υποσχόμενες θεραπείες για την KLA.
Αξίζει να σημειωθεί ότι, και τα δύο νέα πειραματικά φάρμακα ομαλοποίησαν τη δημιουργία και την εξάπλωση καλλιεργημένων LEC σε έναν ασθενή με KLA. Συνολικά, το νέο μοντέλο ψαριού-ζέβρας παρέχει μια ισχυρή πλατφόρμα για την ανάλυση της παθογένεσης της KLA και τον εντοπισμό νέων θεραπευτικών οδών.
Η αφορμή για να ξεκινήσει η έρευνα
Το project άρχισε όταν ένα 9χρονο αγόρι επισκέφθηκε την κλινική της καθηγήτριας Shoshana Greenberger στο Νοσοκομείο Παίδων Safra της Sheba με σοβαρή δύσπνοια και διαγνώστηκε με KLA.
Επιδιώκοντας να κατανοήσει καλύτερα την ασθένεια, η Greenberger προσέγγισε την καθηγήτρια Karina Yaniv, του Τμήματος Ανοσολογίας και Αναγεννητικής Βιολογίας του Weizmann, η οποία, για πάνω από δύο δεκαετίες, μελετά τον τρόπο σχηματισμού των αιμοφόρων και λεμφικών αγγείων, χρησιμοποιώντας μοντέλα ψαριού-ζέβρα.
Στο KLA, τα λεμφικά αγγεία διευρύνονται και παραμορφώνονται ασυνήθιστα, γεγονός που εμποδίζει το λεμφικό σύστημα να κάνει σωστά τη δουλειά του: να αποστραγγίζει τα υγρά από τους ιστούς και να υποστηρίζει πολλές βασικές σωματικές λειτουργίες.
Όπως και στην περίπτωση του αγοριού που έλαβε θεραπεία από την Greenberger, αυτό που συνήθως φέρνει τους νεαρούς ασθενείς στον γιατρό είναι η δυσκολία στην αναπνοή που προκαλείται από τη συσσώρευση υγρών στο στήθος, αλλά η ασθένεια επηρεάζει επίσης το δέρμα και πολλά άλλα όργανα.
Σε προηγούμενη εργασία με επικεφαλής την Greenberger, η ομάδα της στο Sheba είχε εντοπίσει την ασθένεια σε μια μόνο μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται NRAS, το οποίο είναι γνωστό ότι δρα ως ογκογονίδιο.
Τα υπάρχοντα φάρμακα
Γιατροί σε όλο τον κόσμο θεραπεύουν ασθενείς με κάποια από τα φάρμακα για τον καρκίνο, τα οποία συνήθως μπλοκάρουν το NRAS, αλλά αυτά τα φάρμακα δεν είναι πάντα αρκετά αποτελεσματικά και συνοδεύονται από σοβαρές παρενέργειες.
Οι γιατροί δεν κατάφεραν να σώσουν τη ζωή του ασθενούς της Greenberger, αλλά τα κύτταρα του αγοριού έγιναν η βάση της έρευνας για τους μηχανισμούς της KLA. «Θέλαμε να βεβαιωθούμε ότι η μετάλλαξη που είχαμε βρει προκαλεί πραγματικά την KLA και να μάθουμε πώς το κάνει αυτό, με την ελπίδα να βρούμε μια καλύτερη θεραπεία», λέει η Greenberger, επικεφαλής του Πολυκλαδικού Κέντρου Αγγειακών Ανωμαλιών στο Sheba. «Αυτό μας οδήγησε στη συνεργασία με το Weizmann», καταλήγει.
Το ψάρι – ζέβρα έγινε «πρωταγωνιστής» αυτής της έρευνας, όχι μόνο επειδή τα νεαρά ψάρια αναπτύσσονται γρήγορα και είναι ευέλικτα στην ανάλυση, αλλά και επειδή τα λεμφικά τους συστήματα μοιράζονται έναν εκπληκτικό αριθμό χαρακτηριστικών με αυτά των ανθρώπων, από τη γενετική έως την ανατομία.
Για να ελέγξουν εάν αυτά τα δύο νέα πειραματικά φάρμακα θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη θεραπεία της ανθρώπινης νόσου, η ομάδα τα εφάρμοσε σε λεμφικά κύτταρα του μικρού ασθενούς της Greenberger με KLA. Οι δύο φαρμακευτικές ενώσεις είχαν εντυπωσιακό αποτέλεσμα, εμποδίζοντας την ανώμαλη δημιουργία των κυττάρων, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου. Είναι σημαντικό ότι και τα δύο φάρμακα έχουν καλύτερο προφίλ ασφάλειας από τα φάρμακα για τον καρκίνο που χρησιμοποιούν σήμερα οι γιατροί για τη θεραπεία της KLA, πράγμα που σημαίνει ότι θα μπορούσαν να προκαλέσουν λιγότερες παρενέργειες.
