Η ανοσοθεραπεία έχει αλλάξει ριζικά τη θεραπεία του καρκίνου, ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να αναγνωρίζει και να επιτίθεται στους όγκους.
Οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχουν οδηγήσει σε εντυπωσιακές και μακροχρόνιες αποκρίσεις σε ορισμένους ασθενείς, δημιουργώντας προσδοκίες για πιο μόνιμο έλεγχο της νόσου. Παρ’ όλα αυτά, για τη μεγάλη πλειονότητα των ασθενών το όφελος παραμένει περιορισμένο. Οι όγκοι βρίσκουν τρόπους να προσαρμόζονται και να διαφεύγουν από την ανοσολογική αναγνώριση, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
Αυτό το πρόβλημα έχει στρέψει το ενδιαφέρον των ερευνητών πέρα από τον ίδιο τον όγκο, προς ευρύτερους μηχανισμούς ανοσολογικής αντίστασης. Όλο και περισσότερα δεδομένα δείχνουν ότι ο καρκίνος μπορεί να καταστέλλει το ανοσοποιητικό σύστημα σε ολόκληρο τον οργανισμό και όχι μόνο στο σημείο όπου αναπτύσσεται ο όγκος.
Ένας τομέας που κερδίζει έδαφος αφορά τα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια, δηλαδή μικροσκοπικά σωματίδια που απελευθερώνονται από τα καρκινικά κύτταρα και μεταφέρουν μόρια με ανοσοκατασταλτική δράση, αποδυναμώνοντας την ανοσολογική απόκριση με τρόπους που μέχρι πρόσφατα δεν ήταν πλήρως κατανοητοί.
Πώς μια πρωτεΐνη επηρεάζει την ανοσοθεραπεία
Για να φωτίσουν αυτόν τον μηχανισμό, ερευνητές από το Fujita Health University στην Ιαπωνία, με επικεφαλής τον Kunihiro Tsuchida, συνεργάστηκαν με επιστήμονες από το Tokyo Medical University Hospital και το Tokyo Medical University. Στόχος τους ήταν να κατανοήσουν πώς το PD-L1, μια βασική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην ανοσολογική διαφυγή των όγκων, ενσωματώνεται επιλεκτικά στα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια και αν αυτή η διαδικασία μπορεί να αποτελέσει θεραπευτικό στόχο.
Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Scientific Reports, βασίστηκε σε ένα ερώτημα που παρέμενε αναπάντητο. «Τα καρκινικά κύτταρα απελευθερώνουν μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια που περιέχουν PD-L1 και θεωρείται ότι αυτά μειώνουν την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο το PD-L1 κατευθύνεται σε αυτά τα κυστίδια δεν ήταν ξεκάθαρος». Η διερεύνηση αυτού του κενού γνώσης αποτέλεσε τη βάση της έρευνας.
Ένας νέος μοριακός μηχανισμός ανοσολογικής αντίστασης
Χρησιμοποιώντας συνδυασμό τεχνικών από τη μοριακή και κυτταρική βιολογία, τη βιοχημεία, τη φαρμακολογία, ανάλυση δειγμάτων από ασθενείς και βιοπληροφορικά εργαλεία, οι ερευνητές εντόπισαν το ubiquitin-like 3, γνωστό ως UBL3, ως βασικό ρυθμιστή της μεταφοράς του PD-L1 στα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια.
Όπως διαπιστώθηκε, το PD-L1 υφίσταται μια άγνωστη μέχρι σήμερα μετα-μεταφραστική τροποποίηση που περιλαμβάνει το UBL3. Η τροποποίηση αυτή γίνεται μέσω ενός δισουλφιδικού δεσμού και δεν ακολουθεί τον κλασικό μηχανισμό της ουβικουιτινίωσης. Τα πειράματα έδειξαν επίσης ότι ένα συγκεκριμένο αμινοξύ, η κυστεΐνη 272 στην κυτταροπλασματική περιοχή του PD-L1, είναι απαραίτητο για να πραγματοποιηθεί αυτή η διαδικασία.
Όταν τα επίπεδα του UBL3 αυξήθηκαν στα καρκινικά κύτταρα, η ποσότητα του PD-L1 που ενσωματώθηκε στα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια αυξήθηκε σημαντικά, χωρίς να αλλάξουν τα συνολικά επίπεδα PD-L1 μέσα στα κύτταρα. Αντίθετα, όταν τα επίπεδα του UBL3 μειώθηκαν, καταγράφηκε σαφής μείωση του PD-L1 που φορτωνόταν στα κυστίδια και απελευθερωνόταν εκτός κυττάρου. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαίωσαν ότι το UBL3 παίζει καθοριστικό ρόλο στην κατεύθυνση του PD-L1 προς τα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια.
Οι στατίνες μπλοκάρουν έναν βασικό μηχανισμό διαφυγής
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασαν τα αποτελέσματα όταν οι ερευνητές εξέτασαν φάρμακα που θα μπορούσαν να παρεμβαίνουν σε αυτή τη διαδικασία. Διαπιστώθηκε ότι οι στατίνες, φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη μείωση της χοληστερίνης, αναστέλλουν σε μεγάλο βαθμό την τροποποίηση του UBL3.
Όλες οι στατίνες που χρησιμοποιούνται κλινικά και δοκιμάστηκαν στη μελέτη μείωσαν τη δραστηριότητα του UBL3, περιόρισαν την τροποποίηση του PD-L1 και οδήγησαν σε σημαντική μείωση της ποσότητας PD-L1 που κατευθυνόταν στα μικρά εξωκυτταρικά κυστίδια.
Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις φαρμάκου, αντίστοιχες με αυτές που μπορούν να επιτευχθούν στους ασθενείς, χωρίς να εμφανιστούν τοξικές επιδράσεις στα κύτταρα. Αντίστοιχα αποτελέσματα καταγράφηκαν και σε δείγματα αίματος από άτομα με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Μεταξύ των ασθενών με υψηλή έκφραση PD-L1 στον όγκο, όσοι λάμβαναν στατίνες εμφάνιζαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα PD-L1 μέσα στα εξωκυτταρικά κυστίδια του αίματος, σε σύγκριση με όσους δεν έπαιρναν στατίνες.
Παράλληλα, η βιοπληροφορική ανάλυση έδειξε ότι ο συνδυασμός της έκφρασης του UBL3 και του PD-L1 σχετίζεται με την επιβίωση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα, στοιχείο που υπογραμμίζει τη δυνητική κλινική σημασία αυτού του μηχανισμού.
Τι σημαίνουν αυτά για τη θεραπεία του καρκίνου
Συνολικά, τα ευρήματα προσφέρουν μια πιθανή εξήγηση για το γιατί οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συχνά αποτυγχάνουν και ταυτόχρονα υποδεικνύουν έναν πρακτικό τρόπο ενίσχυσης της αποτελεσματικότητάς τους. Η μελέτη δείχνει ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να διασπείρουν ανοσοκατασταλτικό PD-L1 μέσω εξωκυτταρικών κυστιδίων, επηρεάζοντας την ανοσολογική απόκριση πολύ πέρα από το άμεσο μικροπεριβάλλον του όγκου.
Η σύνδεση αυτού του μηχανισμού με τις στατίνες έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς πρόκειται για φάρμακα ευρέως διαδεδομένα, χαμηλού κόστους και με καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας. Αυτό σημαίνει ότι τα ευρήματα θα μπορούσαν, θεωρητικά, να αξιοποιηθούν σχετικά γρήγορα στην κλινική πράξη. Όπως ανέφεραν οι ερευνητές, «μακροπρόθεσμα, αυτή η έρευνα μπορεί να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές και προσβάσιμες ανοσοθεραπείες για τον καρκίνο, βοηθώντας περισσότερους ασθενείς να ωφεληθούν από τις θεραπείες αναστολής σημείων ελέγχου και βελτιώνοντας την επιβίωση και την ποιότητα ζωής στην καθημερινή κλινική πρακτική».
