Μια νέα μελέτη από ερευνητές της Mayo Clinic διαπίστωσε ότι τα καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών ενεργοποιούν πολύ γρήγορα έναν μηχανισμό επιβίωσης όταν ξεκινά η θεραπεία με αναστολείς PARP. Η αναστολή αυτής της πρώιμης απόκρισης θα μπορούσε να κάνει τη συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων πολύ πιο αποτελεσματική.
Οι αναστολείς PARP αποτελούν βασική θεραπευτική επιλογή στον καρκίνο των ωοθηκών και είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε όγκους με διαταραχές στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Παρ’ όλα αυτά, σε πολλές περιπτώσεις οι όγκοι σταματούν με τον καιρό να ανταποκρίνονται, ακόμη κι αν αρχικά η θεραπεία φαίνεται να αποδίδει.
Η νέα έρευνα αποκαλύπτει έναν μηχανισμό με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να «ξεγλιστρούν» από τη δράση των φαρμάκων ήδη από τα πρώτα στάδια της θεραπείας και προτείνει μια πιθανή στρατηγική για να ανακοπεί αυτή η διαδικασία.
Στο πλαίσιο της μελέτης, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα καρκινικά κύτταρα ενεργοποιούν σχεδόν άμεσα ένα πρόγραμμα που τα βοηθά να επιβιώσουν μετά την έκθεσή τους σε αναστολείς PARP. Κεντρικό ρόλο σε αυτή την αντίδραση παίζει το FRA1, ένας μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιεί γονίδια τα οποία επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα να προσαρμόζονται και να αποφεύγουν τον κυτταρικό θάνατο.
«Η εργασία αυτή έδειξε ότι η αντοχή στα φάρμακα δεν αναπτύσσεται πάντα σταδιακά με την πάροδο του χρόνου. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν μηχανισμούς επιβίωσης πολύ νωρίς, αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας», εξήγησε ο Arun Kanakkanthara, ερευνητής ογκολογίας στη Mayo Clinic και εκ των συγγραφέων της μελέτης. «Αν στοχεύσουμε αυτή την πρώιμη αντίδραση, ενδέχεται να βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα των ήδη διαθέσιμων θεραπειών και να καθυστερήσουμε ή ακόμη και να αποτρέψουμε την εμφάνιση αντοχής».
Ο ρόλος του φαρμάκου brigatinib
Η ερευνητική ομάδα διερεύνησε αν το brigatinib, ένα φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA για ορισμένες μορφές καρκίνου του πνεύμονα, θα μπορούσε να αναστείλει αυτή την αντίδραση επιβίωσης και να ενισχύσει τη δράση των αναστολέων PARP. Το brigatinib επιλέχθηκε επειδή μπλοκάρει πολλαπλές οδούς σηματοδότησης που σχετίζονται με την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο συνδυασμός brigatinib με αναστολέα PARP ήταν πιο αποτελεσματικός από κάθε θεραπεία ξεχωριστά. Το σημαντικό είναι ότι το αποτέλεσμα αυτό παρατηρήθηκε μόνο στα καρκινικά κύτταρα και όχι στα φυσιολογικά, στοιχείο που αφήνει περιθώριο για μια πιο στοχευμένη και δυνητικά ασφαλέστερη προσέγγιση.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι το brigatinib φάνηκε να δρα με διαφορετικό τρόπο από αυτόν που ήταν γνωστό μέχρι σήμερα. Δεν επηρέασε τις κλασικές οδούς επιδιόρθωσης του DNA, αλλά απενεργοποίησε δύο βασικά μόρια σηματοδότησης, τα FAK και EPHA2, στα οποία βασίζονται τα πιο επιθετικά καρκινικά κύτταρα των ωοθηκών για να επιβιώσουν. Όταν μπλοκαρίστηκαν και τα δύο ταυτόχρονα, τα καρκινικά κύτταρα έχασαν την ικανότητά τους να προσαρμόζονται και να αντιστέκονται στη θεραπεία, με αποτέλεσμα να γίνουν πολύ πιο ευάλωτα στους αναστολείς PARP.
Οι ερευνητές εντόπισαν και ένα πιθανό στοιχείο που θα μπορούσε να βοηθήσει στον εντοπισμό των ασθενών που θα ωφεληθούν περισσότερο από αυτή τη στρατηγική. Οι όγκοι με υψηλότερα επίπεδα FAK και EPHA2 ανταποκρίθηκαν καλύτερα στον συνδυασμό των φαρμάκων. Άλλα δεδομένα δείχνουν ότι οι καρκίνοι των ωοθηκών με αυξημένα επίπεδα αυτών των μορίων είναι συχνά πιο επιθετικοί, γεγονός που ενισχύει την προοπτική αξιοποίησης της προσέγγισης σε πιο δύσκολες περιπτώσεις.
«Σε κλινικό επίπεδο, η αντοχή παραμένει μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Συνδυάζοντας τα ευρήματα από το εργαστήριο με την κλινική εμπειρία, αυτή η προκλινική εργασία στήριξε τη στρατηγική της έγκαιρης στόχευσης της αντοχής, πριν αυτή εγκατασταθεί. Μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε να βελτιώσει τα αποτελέσματα για τις ασθενείς», ανέφερε ο John Weroha, ιατρικός ογκολόγος στη Mayo Clinic και εκ των συγγραφέων της μελέτης.
