Οι πολυαμίνες είναι μια ομάδα μορίων που απαντώνται φυσικά σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς και παίζουν καθοριστικό ρόλο σε βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως η ανάπτυξη και η διαφοροποίηση. Τα τελευταία χρόνια, ενώσεις όπως η σπερμιδίνη έχουν τραβήξει την προσοχή ως πιθανοί «γηροπροστατευτικοί» παράγοντες, δηλαδή ουσίες που συμβάλλουν στην υγιή γήρανση και τη μακροζωία.
Έρευνες έχουν δείξει ότι οι πολυαμίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν διεργασίες όπως η αυτοφαγία, η οποία καθαρίζει τα κατεστραμμένα κυτταρικά συστατικά, κυρίως μέσω μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A1). Ωστόσο, αυτό το θετικό προφίλ σκιάζεται από ένα ανησυχητικό παράδοξο: αυξημένα επίπεδα πολυαμινών εντοπίζονται σταθερά σε διάφορες μορφές καρκίνου και συνδέονται με την ταχεία ανάπτυξη όγκων.
Παρότι ο συσχετισμός των πολυαμινών με τον καρκίνο είναι γνωστός, οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους οι ενώσεις αυτές συμβάλλουν άμεσα στην εξέλιξή του δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Τα καρκινικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από ιδιαίτερες μεταβολικές προσαρμογές, όπως η αυξημένη εξάρτησή τους από τη γλυκόλυση, αλλά το πώς οι πολυαμίνες επηρεάζουν αυτές τις αλλαγές παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστο. Παράλληλα, ενώ οι ρόλοι του eIF5A1 σε υγιή κύτταρα έχουν μελετηθεί εκτενώς, το συγγενικό eIF5A2 φαίνεται να εμπλέκεται στην ογκογένεση.
Το ερώτημα είναι πώς δύο τόσο παρόμοιες πρωτεΐνες, που μοιράζονται το 84% της αλληλουχίας τους, μπορούν να έχουν τόσο διαφορετικές επιδράσεις;
Για να απαντήσει σε αυτό το ερώτημα, ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Kyohei Higashi, από τη Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών του Tokyo University of Science στην Ιαπωνία, πραγματοποίησε μια ολοκληρωμένη μελέτη με τη χρήση προηγμένων πρωτεομικών και μοριακών τεχνικών. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν ότι οι πολυαμίνες ενισχύουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων μέσω μοριακών οδών διαφορετικών από εκείνες που σχετίζονται με τις θετικές τους επιδράσεις στη γήρανση.
Οι ερευνητές μελέτησαν ανθρώπινες σειρές καρκινικών κυττάρων για να κατανοήσουν πώς οι πολυαμίνες επηρεάζουν την παραγωγή πρωτεϊνών και τον κυτταρικό μεταβολισμό. Με τη χρήση ενός φαρμάκου που μείωσε τα επίπεδα πολυαμινών και στη συνέχεια με την επαναφορά τους μέσω συμπληρώματος σπερμιδίνης, μπόρεσαν να καταγράψουν συγκεκριμένες αλλαγές στη συμπεριφορά των κυττάρων.
Η ανάλυση περισσότερων από 6.700 πρωτεϊνών αποκάλυψε ότι οι πολυαμίνες ενεργοποιούν κυρίως τη γλυκόλυση – μια διαδικασία που μετατρέπει γρήγορα τη γλυκόζη σε ενέργεια – και όχι τις μιτοχονδριακές οδούς που σχετίζονται με την υγιή γήρανση. Παράλληλα, παρατηρήθηκε αύξηση της έκφρασης του eIF5A2 και πέντε ριβοσωμικών πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων οι RPS27A, RPL36AL και RPL22L1, που σχετίζονται με την κακοήθεια.
Η συγκριτική μελέτη των eIF5A1 και eIF5A2 και της αλληλεπίδρασής τους με τις πολυαμίνες κατέδειξε καθοριστικές διαφορές. «Η βιολογική δραστηριότητα των πολυαμινών μέσω του eIF5A διαφέρει ανάμεσα σε φυσιολογικούς και καρκινικούς ιστούς», εξηγεί ο Dr. Higashi. «Στους φυσιολογικούς ιστούς, το eIF5A1, που ενεργοποιείται από τις πολυαμίνες, ενεργοποιεί τα μιτοχόνδρια μέσω της αυτοφαγίας, ενώ στους καρκινικούς ιστούς το eIF5A2, του οποίου η σύνθεση προάγεται από τις πολυαμίνες, ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων σε μεταφραστικό επίπεδο, διευκολύνοντας τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων».
Για να εντοπίσουν τον ακριβή μηχανισμό, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η έναρξη της σύνθεσης του eIF5A2 καταστέλλεται συνήθως από το μικρό ρυθμιστικό RNA μόριο miR-6514-5p. Οι πολυαμίνες αναστέλλουν αυτή την καταστολή, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων του eIF5A2. Επιπλέον, φάνηκε ότι το eIF5A2 ρυθμίζει ένα εντελώς διαφορετικό σύνολο πρωτεϊνών σε σχέση με το eIF5A1.
Αυτά τα ευρήματα έχουν σημαντικές προεκτάσεις τόσο για την αντικαρκινική θεραπεία όσο και για τη χρήση συμπληρωμάτων που περιέχουν πολυαμίνες. Όπως δείχνουν τα δεδομένα, το πλαίσιο είναι καθοριστικό: οι πολυαμίνες μπορεί να έχουν αντιγηραντικά οφέλη στους υγιείς ιστούς μέσω του eIF5A1, αλλά σε ιστούς με πιθανότητα κακοήθειας μπορούν να τροφοδοτήσουν την ανάπτυξη του καρκίνου μέσω του eIF5A2. Αυτή η διπλή φύση εξηγεί γιατί αποτελούν τόσο μεγάλο γρίφο στην έρευνα.
Η μελέτη αναδεικνύει επίσης έναν νέο μηχανισμό που μπορεί να αξιοποιηθεί στην ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων. «Τα αποτελέσματά μας δείχνουν τον κρίσιμο ρόλο του eIF5A2, το οποίο ρυθμίζεται από τις πολυαμίνες και το miR-6514-5p, στον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Η αλληλεπίδραση του eIF5A2 με τα ριβοσώματα, που ρυθμίζει την εξέλιξη του καρκίνου, μπορεί να αποτελέσει εκλεκτικό στόχο για θεραπείες», σημειώνει ο Dr. Higashi. Θεωρητικά, θα μπορούσε να αναπτυχθεί φαρμακευτική αγωγή που να αναστέλλει τη δράση του eIF5A2 χωρίς να επηρεάζει τις ωφέλιμες λειτουργίες του eIF5A1.
Συνολικά, η εργασία αυτή αποτελεί σημαντικό βήμα στην κατανόηση των αντιφατικών ιδιοτήτων των πολυαμινών. Στο μέλλον, τα ευρήματα ίσως ανοίξουν τον δρόμο για στρατηγικές που θα αξιοποιούν τα οφέλη τους, περιορίζοντας παράλληλα τους κινδύνους που σχετίζονται με τον καρκίνο.
