Η χρήση του φαρμάκου σεμαγλουτίδη για την απώλεια βάρους ή για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 δεν συσχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού από ό,τι άλλα φάρμακα για τις εν λόγω παθήσεις σε μια νέα μεγάλη ανασκόπηση των ιατρικών αρχείων των ΗΠΑ που διεξήχθη και υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια βάση δεδομένων με περισσότερα από 100 εκατομμύρια αρχεία ασθενών για να αξιολογήσουν τους κινδύνους αυτοκτονικού ιδεασμού μεταξύ των ατόμων που χρησιμοποιούσαν το φάρμακο, το οποίο πωλείται ως Ozempic, για τον διαβήτη τύπου 2, και το Wegovy, για την απώλεια βάρους. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν την Παρασκευή στο περιοδικό Nature Medicine.
Η συγγραφέας της μελέτης δρ Rong Xu, καθηγήτρια βιοϊατρικής πληροφορικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Case Western Reserve, δήλωσε ότι αποφάσισε να διερευνήσει το θέμα αφού οι ευρωπαϊκές ρυθμιστικές αρχές ξεκίνησαν έρευνα σχετικά με τη σεμαγλουτίδη και τις αναφορές για αυτοκτονικές σκέψεις το περασμένο καλοκαίρι. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) δήλωσε αυτή την εβδομάδα ότι διεξάγει επίσης τη δική του έρευνα.
Η Xu και οι συνάδελφοί της ερευνητές, μεταξύ των οποίων και η Δρ Nora Volkow, διευθύντρια του Εθνικού Ινστιτούτου για την Κατάχρηση Ναρκωτικών, συνέκριναν περιπτώσεις αυτοκτονικών ιδεών μεταξύ ατόμων που έπαιρναν σεμαγλουτίδη με εκείνους που έπαιρναν άλλα φάρμακα για την απώλεια βάρους ή τη θεραπεία του διαβήτη.
«Παρατηρήσαμε χαμηλότερη συχνότητα αυτοκτονικού ιδεασμού σε ασθενείς που είχαν λάβει σεμαγλουτίδη από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φάρμακα που δεν στόχευαν στον GLP1R για τις ίδιες καταστάσεις», έγραψε ο Volkow σε ένα email, αναφερόμενος στον τρόπο με τον οποίο η σεμαγλουτίδη δρα μιμούμενη μια ορμόνη που ονομάζεται GLP-1.
Η ανάλυση περιελάμβανε περισσότερα από 240.000 άτομα με παχυσαρκία και περισσότερα από 1,5 εκατομμύρια άτομα με διαβήτη τύπου 2. Εξετάστηκε ο κίνδυνος αυτοκτονικού ιδεασμού εντός έξι μηνών από την έναρξη των φαρμάκων, καθώς και σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.
Στους έξι μήνες, διαπίστωσε ότι μεταξύ των ατόμων που έπαιρναν το φάρμακο για την απώλεια βάρους, η σεμαγλουτίδη σχετιζόταν με 73% χαμηλότερο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού για πρώτη φορά και 56% χαμηλότερο κίνδυνο επαναλαμβανόμενου αυτοκτονικού ιδεασμού. Τα φάρμακα σύγκρισης περιλάμβαναν τη βουπροπιόνη, τη ναλτρεξόνη, την ορλιστάτη, την τοπιραμάτη και τη φαιντερμίνη.
Για τα άτομα με διαβήτη τύπου 2, οι μειώσεις ήταν 64% και 49%, αντίστοιχα. Τα φάρμακα σύγκρισης περιλάμβαναν ινσουλίνη, μετφορμίνη και νεότερες κατηγορίες γνωστών ως αναστολέων DPP-4 και SGLT-2.
Οι χαμηλότεροι κίνδυνοι παρατηρήθηκαν στα τρία έτη.
Θετική επίδραση στην ψυχική υγεία;
Τα φάρμακα σύγκρισης λειτουργούν διαφορετικά από τη σεμαγλουτίδη, η οποία είναι ένας αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, ο οποίος έχει επιδράσεις στην παραγωγή ινσουλίνης, την όρεξη και τον κορεσμό. Οι ερευνητές έχουν παρατηρήσει ότι έχει επίσης επιδράσεις στον εγκέφαλο.
Καθώς η χρήση του Ozempic και του Wegovy έχει εκτοξευθεί στα ύψη τα τελευταία χρόνια, δήλωσε η Xu, παρατήρησε ανεπίσημες αναφορές για ανθρώπους που βιώνουν μείωση των εθιστικών συμπεριφορών κατά τη λήψη τους (λιγότερο ενδιαφέρον για πράγματα όπως το αλκοόλ ή το κάπνισμα), γεγονός που την έκανε να αναρωτηθεί αν η χρήση του Ozempic και του Wegovy έχει εκτοξευθεί στα ύψη τα τελευταία χρόνια, δήλωσε η Xu. Τα φάρμακα θα μπορούσαν επίσης να έχουν θετική επίδραση στην ψυχική υγεία.
«Ήταν σαν ένα παράδοξο», δήλωσε η Xu. «Οι αναφορές περιπτώσεων και από τις δύο πλευρές»: η ευρωπαϊκή έρευνα και αυτές οι ανεπίσημες αναφορές.
Έχοντας πρόσβαση σε μια βάση δεδομένων που ονομάζεται πλατφόρμα TriNetX, η οποία περιλαμβάνει απενοχοποιημένους ηλεκτρονικούς ιατρικούς φακέλους για 100,8 εκατομμύρια ανθρώπους σε 59 συστήματα υγείας στις Ηνωμένες Πολιτείες και ενημερώνεται «ουσιαστικά σε πραγματικό χρόνο, κάθε μέρα», ο Xu αποφάσισε να πραγματοποιήσει στατιστικές αναλύσεις για την αξιολόγηση του κινδύνου.
Πρόκειται για μια προσέγγιση που, όπως λέει, χρησιμοποίησε κατά τη διάρκεια της πανδημίας του covid-19 για να αξιολογήσει τον κίνδυνο της παραλλαγής omicron σε πραγματικό χρόνο.
Το Ozempic και το Wegovy, μαζί με παρόμοια φάρμακα όπως το Mounjaro και το Zepbound, συνταγογραφούνται τώρα σε εκατομμύρια ασθενείς στις Ηνωμένες Πολιτείες. Σε δοκιμές απώλειας βάρους, το Wegovy και το Zepbound έδειξαν μέση μείωση του σωματικού βάρους κατά 15 τοις εκατό και περισσότερο από 20 τοις εκατό, αντίστοιχα. Οι πιο συχνές παρενέργειες είναι γαστρεντερικά προβλήματα, όπως ναυτία, έμετος και δυσκοιλιότητα, αν και πιο πρόσφατα εμφανίστηκαν αναφορές για πιθανές πιο σοβαρές παρενέργειες, όπως παράλυση του στομάχου.
Τα ευρήματα της νέας μελέτης έρχονται λίγες ημέρες αφότου ο FDA δήλωσε ότι επανεξετάζει αναφορές για αυτοκτονικό ιδεασμό μεταξύ ατόμων που χρησιμοποιούν σεμαγλουτίδη και παρόμοια φάρμακα και αξιολογεί την ανάγκη για κανονιστική δράση.
Οι αναφορές προέρχονταν από μια βάση δεδομένων που ονομάζεται FDA Adverse Event Reporting System, ή FAERS. Ο οργανισμός σημειώνει ότι η εμφάνιση ενός φαρμάκου εκεί "σημαίνει ότι ο FDA έχει εντοπίσει μια πιθανή ανησυχία για την ασφάλεια, αλλά δεν σημαίνει ότι ο FDA έχει εντοπίσει αιτιώδη σχέση μεταξύ του φαρμάκου και του αναφερόμενου κινδύνου".
Η βάση δεδομένων FAERS περιλαμβάνει περισσότερες από 23.000 αναφορές διαφόρων αντιδράσεων μεταξύ των χρηστών σεμαγλουτίδης- οι πιο συχνές είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές, με περισσότερες από 10.000. Υπάρχουν 144 αναφορές περιπτώσεων αυτοκτονικού ιδεασμού.
«Αυτές είναι αναφορές περιπτώσεων», δήλωσε ο Xu. «Για να βγάλεις ένα συμπέρασμα, πρέπει πραγματικά να κάνεις μια άμεση σύγκριση μεταξύ παρόμοιων ασθενών».
Πιθανές επιπτώσεις στον εγκέφαλο
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) δήλωσε τον Ιούλιο ότι εξετάζει 150 αναφορές για πιθανές περιπτώσεις αυτοτραυματισμού και αυτοκτονικών σκέψεων μεταξύ ατόμων που έπαιρναν σεμαγλουτίδη και παρόμοια φάρμακα.
«Αν και δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με αιτιώδη συσχέτιση σε αυτό το στάδιο, υπάρχουν ορισμένα ερωτήματα που πρέπει ακόμη να διευκρινιστούν», ανέφερε ο EMA σε ανακοίνωσή του, χωρίς να δώσει περαιτέρω λεπτομέρειες.
Είπε ότι η επιτροπή ασφάλειας θα συζητήσει το θέμα εκ νέου τον Απρίλιο.
Τόσο το Wegovy όσο και το Zepbound έχουν προειδοποιήσεις στις συνταγογραφικές πληροφορίες τους στις ΗΠΑ σχετικά με τον κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς και ιδεασμού, σημειώνοντας ότι τέτοιοι κίνδυνοι έχουν αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές με άλλα προϊόντα διαχείρισης χρόνιου βάρους και συνιστώντας την παρακολούθηση των ασθενών για τον κίνδυνο αυτό.
Οι συνταγογραφικές πληροφορίες για ένα παλαιότερο φάρμακο, το Saxenda, το οποίο ανήκει στην ίδια κατηγορία GLP-1, περιέχουν επίσης σύσταση ότι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για κατάθλιψη ή αυτοκτονικές σκέψεις ή συμπεριφορά.
Η βασική κλινική δοκιμή του Wegovy απέκλεισε ασθενείς με ιστορικό κατάθλιψης κατά τα δύο προηγούμενα έτη, προηγούμενη απόπειρα αυτοκτονίας ή σοβαρό αυτοκτονικό ιδεασμό.
Ο Volkow επεσήμανε ένα παλαιότερο φάρμακο για την απώλεια βάρους, το rimonabant, το οποίο αποσύρθηκε από την αγορά στην Ευρώπη το 2008 λόγω ανησυχιών για αυτοκτονικές σκέψεις, ως παράδειγμα φαρμάκων για την απώλεια βάρους που ενδεχομένως έχουν αυτές τις επιπτώσεις. Είπε ότι εκείνο το φάρμακο λειτουργεί διαφορετικά από τη σεμαγλουτίδη, μπλοκάροντας έναν υποδοχέα κανναβινοειδών τύπου 1 «ο οποίος, όταν μπλοκάρεται, μπορεί να προκαλέσει αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις».
Είπε ότι είναι επίσης πιθανό οι επιπτώσεις της απότομης απώλειας βάρους να «κάνουν μερικούς ανθρώπους ευάλωτους» με τρόπο που δεν σχετίζεται με τον τρόπο που μπορεί να λειτουργούν τα φάρμακα.
Και ο Volkow σημείωσε επίσης ότι οι υποδοχείς GLP-1 στους οποίους προσδένεται η σεμαγλουτίδη «εκφράζονται στο σύστημα ανταμοιβής ντοπαμίνης του εγκεφάλου και αυτός μπορεί να είναι ένας μηχανισμός με τον οποίο η σεμαγλουτίδη θα μπορούσε να επηρεάσει τη διάθεση».
Μια πιθανή θεραπεία για την κατάθλιψη;
Παρόλο που η σεμαγλουτίδη συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού στη μελέτη, οι Xu και Volkow έγραψαν σε μια ερευνητική έκθεση ότι τα δεδομένα «δεν δικαιολογούν ακόμη μια off-label θεραπεία», αναφερόμενοι στην ιδέα ότι οι γιατροί θα μπορούσαν να συνταγογραφήσουν το φάρμακο ειδικά για να μειώσουν τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων των ασθενών.
Τα ευρήματα μπορεί να υποστηρίξουν μελλοντικές κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση αυτής της δυνατότητας, δήλωσε ο Xu και ο Volkow σημείωσε ότι «υπάρχει ενδιαφέρον για τη δοκιμή της σεμαγλουτίδης ως πιθανή θεραπεία για την κατάθλιψη».
Τουλάχιστον μία δοκιμή προσλαμβάνει ασθενείς για τον σκοπό αυτό, σύμφωνα με μια ομοσπονδιακή βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών, η οποία αξιολογεί τη σεμαγλουτίδη ως θεραπεία για τη γνωστική δυσλειτουργία στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή.
