Ο συχνότερος υποτύπος καρκίνου του μαστού είναι ο ορμονοευαίσθητος, HER2-αρνητικός (HR+/HER2−). Η ενδοκρινική θεραπεία σε συνδυασμό με αναστολείς CDK4/6 έχει μεταβάλει ουσιαστικά τη θεραπευτική αντιμετώπιση της μεταστατικής νόσου, παρατείνοντας σημαντικά τον έλεγχο της νόσου και την επιβίωση. Ωστόσο, η ανάπτυξη ενδοκρινικής αντοχής παραμένει αναπόφευκτη για την πλειονότητα των ασθενών και καθιστά απαραίτητη την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών μετά την πρόοδο σε CDK4/6 αναστολέα.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι στις 14 Ιουλίου 2026, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το gedatolisib (Revtorpyk) σε συνδυασμό με fulvestrant, με ή χωρίς palbociclib, για ενήλικες ασθενείς με HR+/HER2− τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο μαστού, χωρίς ανιχνεύσιμη μετάλλαξη PIK3CA, μετά από πρόοδο κατά τη διάρκεια ή μετά από τουλάχιστον μία γραμμή ενδοκρινικής θεραπείας στη μεταστατική νόσο.
Η έγκριση βασίστηκε στη μελέτη φάσης III VIKTORIA-1, η οποία αξιολόγησε μία διαφορετική προσέγγιση αναστολής της σηματοδοτικής οδού PI3K/AKT/mTOR. Το gedatolisib είναι ένας ισχυρός pan-PI3K/mTOR αναστολέας, ο οποίος αναστέλλει και τις τέσσερις ισομορφές της PI3K καθώς και τα συμπλέγματα mTORC1 και mTORC2. Η ευρεία αυτή αναστολή παρουσιάζει ιδιαίτερο βιολογικό ενδιαφέρον, καθώς η ενεργοποίηση της συγκεκριμένης οδού αποτελεί έναν από τους βασικούς μηχανισμούς ανάπτυξης αντοχής στην ενδοκρινική θεραπεία.
Στο PIK3CA wild-type σκέλος της VIKTORIA-1 συμμετείχαν 392 ασθενείς με HR+/HER2− προχωρημένο καρκίνο μαστού, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει πρόοδο μετά από προηγούμενη θεραπεία με CDK4/6 αναστολέα και μη στεροειδή αναστολέα αρωματάσης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε gedatolisib–fulvestrant–palbociclib, gedatolisib–fulvestrant ή fulvestrant.
Ο τριπλός συνδυασμός πέτυχε διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) 9,3 μηνών έναντι 2,0 μηνών με fulvestrant, μειώνοντας κατά 76% τον κίνδυνο εξέλιξης ή θανάτου. Αντίστοιχα, ο συνδυασμός gedatolisib–fulvestrant πέτυχε διάμεσο PFS 7,4 μηνών, με μείωση του κινδύνου κατά 67% έναντι της fulvestrant. Τα ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 31,5% και 28,3%, αντίστοιχα, έναντι μόλις 1% με fulvestrant.
Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η δραστικότητα του gedatolisib δεν φαίνεται να περιορίζεται στους PIK3CA wild-type όγκους. Στο ξεχωριστό PIK3CA-mutated cohort της VIKTORIA-1, τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν το 2026 έδειξαν επίσης σημαντική αποτελεσματικότητα έναντι του καθιερωμένου συνδυασμού alpelisib–fulvestrant. Το triplet gedatolisib–fulvestrant–palbociclib πέτυχε διάμεσο PFS 11,1 έναντι 5,6 μηνών, μειώνοντας κατά 50% τον κίνδυνο εξέλιξης ή θανάτου. Παρόμοια αποτελεσματικότητα καταγράφηκε και με το doublet gedatolisib–fulvestrant, με διάμεσο PFS 11,3 μηνών έναντι 5,6 μηνών με alpelisib–fulvestrant. Τα δεδομένα αυτά είναι ιδιαίτερα ενδιαφέροντα, αν και η τρέχουσα έγκριση του FDA αφορά αποκλειστικά ασθενείς χωρίς ανιχνεύσιμη PIK3CA μετάλλαξη.
Η τοξικότητα αποτελεί σημαντική παράμετρο για την εξατομίκευση της θεραπείας. Στο PIK3CA wild-type cohort, η ουδετεροπενία βαθμού ≥3 ήταν σαφώς συχνότερη με το triplet λόγω της προσθήκης του palbociclib, ενώ σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες του gedatolisib περιλαμβάνουν τη στοματίτιδα, το εξάνθημα και την υπεργλυκαιμία. Η συνιστώμενη δόση είναι 180 mg ενδοφλεβίως τις ημέρες 1, 8 και 15 κάθε κύκλου 28 ημερών.
Η VIKTORIA-1 έχει ιδιαίτερη σημασία διότι δείχνει ότι η οδός PI3K/AKT/mTOR αποτελεί θεραπευτικά αξιοποιήσιμο στόχο ακόμη και όταν δεν ανιχνεύεται μετάλλαξη PIK3CA. Μέχρι σήμερα, η στόχευση της συγκεκριμένης οδού είχε συνδεθεί σε μεγάλο βαθμό με την παρουσία συγκεκριμένων μοριακών αλλοιώσεων. Τα νέα δεδομένα διευρύνουν αυτή την αντίληψη και υπογραμμίζουν τη σημασία της πλήρους μοριακής χαρτογράφησης κατά την εξέλιξη της HR+/HER2− μεταστατικής νόσου.
Η έγκριση του gedatolisib διευρύνει ουσιαστικά τις θεραπευτικές δυνατότητες στον HR+/HER2− προχωρημένο καρκίνο του μαστού, προσφέροντας μία νέα, χωρίς χημειοθεραπεία, στοχευμένη στρατηγική μετά την ανάπτυξη ενδοκρινικής αντοχής. Τα αποτελέσματα της VIKTORIA-1 αναδεικνύουν τη σημασία της οδού PI3K/AKT/mTOR ως θεραπευτικού στόχου ακόμη και απουσία μετάλλαξης PIK3CA και ενισχύουν περαιτέρω τον ρόλο της εξατομικευμένης θεραπείας. Σε ένα θεραπευτικό τοπίο που εξελίσσεται ταχύτατα, η ενσωμάτωση νέων στοχευμένων παραγόντων δημιουργεί τη δυνατότητα παράτασης του ελέγχου της νόσου, διατηρώντας παράλληλα τη χημειοθεραπεία για μεταγενέστερες γραμμές και μεταβάλλοντας ουσιαστικά τον θεραπευτικό αλγόριθμο του HR+/HER2− μεταστατικού καρκίνου του μαστού.
