Η νόσος Αλτσχάιμερ, η συχνότερη αιτία άνοιας, επηρεάζει περίπου 40 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, προκαλώντας σταδιακή απώλεια μνήμης και ανεξαρτησίας. Παρά τη δεκαετίες έρευνας, δεν έχει βρεθεί ακόμη θεραπεία που να μπορεί να σταματήσει ή να αναστρέψει την εξέλιξη της νόσου.

Στη νόσο Αλτσχάιμερ, βασικό ρόλο στη βλάβη των νευρώνων παίζει η πρωτεΐνη tau. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η tau βοηθά στη σταθερότητα της εσωτερικής δομής των νευρώνων, όπως οι σιδηροτροχιές κρατούν τα τρένα στη σωστή πορεία. Όταν όμως υφίσταται παθολογικές αλλαγές, αρχίζει να συσσωρεύεται και να διαταράσσει αυτό το «σύστημα μεταφοράς», οδηγώντας σε βλάβη των νευρικών κυττάρων και απώλεια μνήμης.

Μια διεθνής ομάδα ερευνητών εντόπισε έναν νέο μηχανισμό μέσω του οποίου η αύξηση του φυσικού μεταβολίτη NAD⁺ μπορεί να προστατεύσει τον εγκέφαλο από τον εκφυλισμό που προκαλεί η νόσος Αλτσχάιμερ. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Advances.

Πώς το NAD⁺ προστατεύει τον εγκέφαλο

Το NAD⁺ (νικοτιναμίδη αδενίνη δινουκλεοτίδιο, οξειδωμένη μορφή) είναι ένας βασικός μεταβολίτης που παίζει σημαντικό ρόλο στον ενεργειακό μεταβολισμό και στην ανθεκτικότητα των νευρώνων. Τα επίπεδά του μειώνονται φυσιολογικά με την ηλικία και ακόμη περισσότερο σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

«Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η συμπληρωματική χορήγηση πρόδρομων ουσιών του NAD⁺, όπως η νικοτιναμίδη ριβοσίδη (NR) ή η νικοτιναμίδη μονονουκλεοτίδιο (NMN), μπορεί να προσφέρει οφέλη σε ζωικά μοντέλα Αλτσχάιμερ και σε πρώιμες κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί πίσω από αυτά τα οφέλη δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως», εξήγησε η πρώτη συγγραφέας της μελέτης, Alice Ruixue Ai.

Η νέα μελέτη έδειξε ότι το NAD⁺ δρα μέσα από έναν μέχρι σήμερα άγνωστο μηχανισμό, ο οποίος βοηθά τα κύτταρα του εγκεφάλου να «διαβάζουν» σωστά τα γονίδιά τους. Αυτό γίνεται μέσω μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται EVA1C και φροντίζει να παραχθούν οι σωστές πρωτεΐνες από το γενετικό υλικό. Όταν αυτή η διαδικασία δεν λειτουργεί όπως πρέπει, δημιουργούνται λανθασμένες πρωτεΐνες που μπορούν να προκαλέσουν βλάβες στα νευρικά κύτταρα και να συμβάλουν στην εμφάνιση παθήσεων όπως η νόσος Αλτσχάιμερ.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όταν αυξάνονται τα επίπεδα του NAD⁺, η πρωτεΐνη EVA1C βοηθά τα κύτταρα να διορθώσουν λάθη στη διαδικασία με την οποία «μεταφράζονται» τα γονίδια σε πρωτεΐνες (γνωστή ως RNA splicing). Με αυτόν τον τρόπο αποκαθίσταται η ομαλή λειτουργία εκατοντάδων γονιδίων που είναι σημαντικά για την υγεία του εγκεφάλου, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει στην αναστροφή των βλαβών που προκαλεί η πρωτεΐνη tau.

Από σκουλήκια και ποντίκια μέχρι τον ανθρώπινο εγκέφαλο

Για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν έναν συνδυασμό υπολογιστικών προβλέψεων και πειραμάτων σε διαφορετικά είδη, όπως σκουλήκια, ποντίκια και ανθρώπινα δείγματα εγκεφάλου.

Αρχικά, εντόπισαν μεταβολές στο RNA splicing που σχετίζονται με τη γήρανση σε ένα συγκεκριμένο είδος σκουληκιού. Διαπίστωσαν ότι η προσθήκη NAD⁺ μπορούσε να διορθώσει τις ανωμαλίες που προκαλούσε η τοξική πρωτεΐνη tau. Σε ποντίκια με μεταλλάξεις που σχετίζονται με την tau, τα συμπληρώματα NAD⁺ βελτίωσαν το RNA splicing, αποκατέστησαν τη λειτουργία του εγκεφάλου και ενίσχυσαν τη μνήμη.

«Διαπιστώσαμε ότι όταν το γονίδιο EVA1C απενεργοποιήθηκε, τα οφέλη αυτά εξαφανίστηκαν, γεγονός που επιβεβαιώνει πως η EVA1C είναι απαραίτητη για τη νευροπροστατευτική δράση του NAD⁺», ανέφερε ο αναπληρωτής καθηγητής Evandro Fei Fang-Stavem.

Τα επίπεδα της EVA1C βρέθηκαν επίσης μειωμένα σε εγκεφαλικά κύτταρα ατόμων με πρώιμο στάδιο Αλτσχάιμερ, επιβεβαιώνοντας τη σύνδεση και στον άνθρωπο.

Τεχνητή νοημοσύνη για την αποκάλυψη του μηχανισμού

Για να κατανοήσουν βαθύτερα τον τρόπο δράσης της EVA1C, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν μια πλατφόρμα τεχνητής νοημοσύνης που προβλέπει αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών, βασισμένη σε εκατομμύρια δομικά και εξελικτικά δεδομένα.

Η ανάλυση έδειξε ότι το NAD⁺ προάγει μια συγκεκριμένη μορφή της EVA1C, η οποία δεσμεύεται πιο αποτελεσματικά με πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αναδίπλωση και την απομάκρυνση άλλων πρωτεϊνών. Η εύρεση αυτή συνδέει τρεις κρίσιμες βιολογικές διαδικασίες που διαταράσσονται στη νόσο Αλτσχάιμερ: τη ρύθμιση του RNA, τη διαχείριση των πρωτεϊνών και τη μεταβολική ισορροπία.

Νέα προοπτική για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ

Συνδέοντας το NAD⁺ με τη δράση της EVA1C, η μελέτη ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και για τη βελτίωση στρατηγικών αύξησης του NAD⁺ στον άνθρωπο.

«Η διατήρηση των επιπέδων του NAD⁺ μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της ταυτότητας των νευρώνων και στην καθυστέρηση της γνωστικής έκπτωσης, δημιουργώντας προοπτικές για συνδυαστικές θεραπείες που θα ενισχύουν τη διαδικασία του RNA splicing», εξήγησε η Ai.