Ένα πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε στο Πανεπιστήμιο Northwestern δείχνει επιπλέον ενθαρρυντικά αποτελέσματα ως πιθανή πρώιμη παρέμβαση για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Σε νέα μελέτη, οι επιστήμονες εντόπισαν ένα έως τώρα άγνωστο και ιδιαίτερα τοξικό υποείδος ολιγομερών αμυλοειδούς βήτα, δηλαδή μικρών τοξικών συσσωματώσεων πεπτιδίων, το οποίο φαίνεται να πυροδοτεί ορισμένες από τις πρώιμες αλλαγές στον εγκέφαλο. Ανάμεσά τους περιλαμβάνονται η δυσλειτουργία των νευρώνων, η φλεγμονή και η ενεργοποίηση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Το πειραματικό φάρμακο, μια μικρομοριακή ένωση ένωση με την ονομασία NU-9, μείωσε αυτό το τοξικό υποείδος των ολιγομερών αμυλοειδούς βήτα και περιόρισε εντυπωσιακά τη βλάβη που προκαλεί σε ζωικό μοντέλο της νόσου Αλτσχάιμερ. Αν αυτές οι πρώιμες αλλαγές αντιμετωπιστούν από την αρχή της νόσου, οι ερευνητές εκτιμούν ότι το NU-9 θα μπορούσε είτε να προλάβει είτε να καθυστερήσει σημαντικά την αλυσιδωτή σειρά τοξικών διεργασιών που τελικά οδηγούν στην καταστροφή των νευρώνων.

Τα ευρήματα δείχνουν μια νέα, πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη στόχευση της νόσου στα αρχικά της στάδια, πριν εμφανιστεί η γνωστική έκπτωση και άλλα σοβαρά συμπτώματα.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στις 18 Δεκεμβρίου στο επιστημονικό περιοδικό Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

«Η νόσος Αλτσχάιμερ ξεκινά δεκαετίες πριν εμφανιστούν τα συμπτώματά της. Ήδη από πολύ νωρίς συσσωρεύονται τοξικά ολιγομερή αμυλοειδούς βήτα μέσα στους νευρώνες και τα γλοιακά κύτταρα γίνονται αντιδραστικά, πολύ πριν γίνει αντιληπτή οποιαδήποτε απώλεια μνήμης», ανέφερε ο Daniel Kranz, πρώτος συγγραφέας της μελέτης. «Όταν τελικά εμφανίζονται τα συμπτώματα, η υποκείμενη παθολογία είναι ήδη προχωρημένη. Αυτό πιθανότατα εξηγεί γιατί πολλές κλινικές δοκιμές απέτυχαν, καθώς ξεκίνησαν πολύ αργά. Στη δική μας μελέτη χορηγήσαμε το NU-9 πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων, προσομοιώνοντας αυτό το πρώιμο, προσυμπτωματικό στάδιο».

Η δυναμική του NU-9

Η ιδέα του NU-9 γεννήθηκε πριν από περίπου 15 χρόνια, στο πλαίσιο μιας μακροχρόνιας ερευνητικής προσπάθειας για την ανακάλυψη μιας ένωσης που θα μπορούσε να αποτρέψει τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικές νόσους. Μέχρι το 2021, το NU-9 είχε δείξει αποτελεσματικότητα σε ζωικά μοντέλα αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης, απομακρύνοντας τις τοξικές πρωτεΐνες SOD1 και TDP-43 και αποκαθιστώντας τη λειτουργία των ανώτερων κινητικών νευρώνων. Το 2024 έλαβε έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για την έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους για την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση.

Νωρίτερα μέσα στη χρονιά, οι συγγραφείς της μελέτης έδειξαν ότι το NU-9 μπορεί να είναι αποτελεσματικό και στη νόσο Αλτσχάιμερ. Σε προηγούμενη μελέτη, το φάρμακο απομάκρυνε τοξικά ολιγομερή αμυλοειδούς βήτα σε εγκεφαλικά κύτταρα καλλιεργημένα στο εργαστήριο από τον ιππόκαμπο, μια περιοχή καθοριστική για τη μάθηση και τη μνήμη.

«Τόσο στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση όσο και στη νόσο Αλτσχάιμερ, τα κύτταρα υποφέρουν από τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών. Υπάρχει ένας φυσικός μηχανισμός απομάκρυνσής τους, όμως αυτός δυσλειτουργεί σε εκφυλιστικές νόσους. Το NU-9 φαίνεται να αποκαθιστά αυτή τη σωτήρια οδό», εξήγησαν οι ερευνητές.

Έγκαιρη παρέμβαση

Για να διερευνηθεί περαιτέρω το δυναμικό του φαρμάκου, οι ερευνητές αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητά του στην αναχαίτιση της πιο πρώιμης εγκεφαλικής βλάβης. Στη νέα μελέτη, το NU-9 χορηγήθηκε σε προσυμπτωματικό ζωικό μοντέλο της νόσου Αλτσχάιμερ, με ημερήσια από του στόματος δόση για 60 ημέρες.

Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα εντυπωσιακά. Το NU-9 μείωσε σημαντικά την πρώιμη αντιδραστική αστρογλοίωση, μια φλεγμονώδη διαδικασία που ξεκινά πολύ πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Παράλληλα, μειώθηκε δραστικά ο αριθμός των τοξικών ολιγομερών αμυλοειδούς βήτα που προσκολλώνται στα αστροκύτταρα, δηλαδή τα κύτταρα του εγκεφάλου που προστατεύουν τους νευρώνες και ρυθμίζουν τη φλεγμονή. Σημαντική ήταν και η μείωση μιας παθολογικής μορφής της πρωτεΐνης TDP-43, η οποία συνδέεται με γνωστικές διαταραχές.

«Τα αποτελέσματα είναι πραγματικά εντυπωσιακά. Το NU-9 είχε εξαιρετικά ισχυρή επίδραση στην αντιδραστική αστρογλοίωση, που βρίσκεται στον πυρήνα της νευροφλεγμονής και σχετίζεται με τα πρώιμα στάδια της νόσου», είπαν οι επιστήμονες.

Οι βελτιώσεις παρατηρήθηκαν σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου, γεγονός που δείχνει ότι το NU-9 ασκεί αντιφλεγμονώδη δράση σε ολόκληρο τον εγκέφαλο.

Ο «αόρατος» ένοχος

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ερευνητές εντόπισαν έναν απρόσμενο παράγοντα. Αν και εδώ και δεκαετίες θεωρείται ότι τα ολιγομερή αμυλοειδούς βήτα είναι πιο τοξικά από τις μεγαλύτερες πλάκες που εμφανίζονται αργότερα στη νόσο, αποδείχθηκε ότι δεν είναι όλα τα ολιγομερή ίδια.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ένα συγκεκριμένο, ιδιαίτερα επιβλαβές υποείδος. «Εντοπίσαμε ένα διακριτό υποείδος ολιγομερών αμυλοειδούς βήτα που εμφανίζεται πολύ νωρίς μέσα στους νευρώνες και στα κοντινά αντιδραστικά αστροκύτταρα. Πιθανόν να λειτουργεί ως βασικός πυροδότης της πρώιμης παθολογίας της νόσου Αλτσχάιμερ», τόνισε ο Kranz.

Το υποείδος αυτό, που ονομάστηκε ACU193+ επειδή ανιχνεύεται από το αντίσωμα ACU193, εμφανίζεται αρχικά μέσα στους στρεσαρισμένους νευρώνες και στη συνέχεια μετακινείται στις επιφάνειες των γειτονικών αστροκυττάρων. Εκεί, φαίνεται να πυροδοτεί μια φλεγμονώδη αλυσιδωτή αντίδραση που εξαπλώνεται στον εγκέφαλο, πολύ πριν ξεκινήσει η απώλεια μνήμης.

Ένα προληπτικό εργαλείο

Το NU-9 στόχευσε και μείωσε δραστικά αυτό το υποείδος, στοιχείο που υποδηλώνει ότι το φάρμακο μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στα πιο πρώιμα στάδια της νόσου, όταν η παρέμβαση είναι πιο αποτελεσματική. Περιορίζοντας αυτό το υποείδος, το NU-9 θα μπορούσε να αποτρέψει την ενεργοποίηση των αστροκυττάρων.

Αν και τα αστροκύτταρα αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας του εγκεφάλου, όταν περνούν σε αντιδραστική κατάσταση μπορούν να γίνουν καταστροφικά, προκαλώντας βλάβη στις συνάψεις, απελευθερώνοντας φλεγμονώδη μόρια και επιταχύνοντας τη νευροεκφύλιση. Η αναστολή αυτής της διαδικασίας ενδέχεται να είναι ένας από τους πιο αποτελεσματικούς τρόπους επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου Αλτσχάιμερ.

Οι ερευνητές παρομοίασαν τη στρατηγική με τις πρώιμες παρεμβάσεις που εφαρμόζονται για την πρόληψη του καρκίνου και των καρδιαγγειακών νοσημάτων.

«Οι περισσότεροι άνθρωποι παρακολουθούν τα επίπεδα της χοληστερίνης τους. Το γεγονός ότι κάποιος έχει υψηλή χοληστερίνη δεν σημαίνει ότι θα πάθει άμεσα έμφραγμα, αλλά είναι ένδειξη ότι πρέπει να παρέμβει προληπτικά. Το NU-9 θα μπορούσε να έχει αντίστοιχο ρόλο. Αν υπάρχει ένας βιοδείκτης που υποδηλώνει νόσο Αλτσχάιμερ, τότε θα μπορούσε να ξεκινήσει η λήψη του πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα.

Υπάρχουν ήδη υπό ανάπτυξη πρώιμες εξετάσεις αίματος για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Ο τελικός στόχος είναι να συνδυαστούν καλύτερα διαγνωστικά εργαλεία με ένα φάρμακο που θα μπορούσε να σταματήσει τη νόσο από την αρχή», εξήγησε ο Kranz.

Αυτή την περίοδο, η ομάδα δοκιμάζει το NU-9 σε επιπλέον μοντέλα της νόσου Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένου ενός μοντέλου όψιμης έναρξης που αντικατοπτρίζει καλύτερα τη φυσιολογική ανθρώπινη γήρανση. Παράλληλα, οι ερευνητές σχεδιάζουν μακροχρόνια παρακολούθηση των ζώων, ώστε να διαπιστωθεί αν εμφανίζουν συμπτώματα και πώς η πρώιμη παρέμβαση με NU-9 επηρεάζει τη μνήμη και την υγεία των νευρώνων με την πάροδο του χρόνου.