Μια νέα μελέτη του UCLA Health σε ποντίκια δείχνει ότι η φλεγμονή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να προκαλέσει στους απογόνους αλλαγές που παραπέμπουν σε αυτισμό. Δείχνει επίσης ότι οι επιδράσεις στον εγκέφαλο και τη συμπεριφορά ενδέχεται να μπορούν να αναστραφούν γρήγορα αλλά προσωρινά στην ενήλικη ζωή, με μία δόση του ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου ραπαμυκίνη.

Έχει διαπιστωθεί ότι ακόμη και μια ήπια φλεγμονή στα μέσα της εγκυμοσύνης μπορεί να προκαλέσει στους απογόνους συμπτώματα που παραπέμπουν σε αυτισμό, μη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου, επιληπτικές κρίσεις και αυξημένη ευαισθησία σε καθημερινά αισθητηριακά ερεθίσματα, η οποία επιμένει μέχρι την ενήλικη ζωή. Στη μελέτη, η οποία δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature Communications, οι ερευνητές του UCLA διαπίστωσαν ότι μία δόση ραπαμυκίνης βελτίωσε σημαντικά τη σηματοδότηση στον εγκέφαλο και τα συμπτώματα συμπεριφοράς στους συγκεκριμένους απογόνους μέσα σε περίπου δύο ώρες. Το διάστημα αυτό είναι πολύ μικρό για να έχουν διορθωθεί οι υποκείμενες ανατομικές αλλαγές που είχε προκαλέσει στον εγκέφαλο η φλεγμονή της μητέρας.

Η μελέτη δεν κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ραπαμυκίνη θα μπορούσε να αποτελέσει κατάλληλη θεραπεία για αυτά τα συμπτώματα στους ανθρώπους, καθώς η δράση της ήταν προσωρινή και οι επαναλαμβανόμενες δόσεις ενέχουν κίνδυνο τοξικότητας. Αντίθετα, οι ερευνητές ανέφεραν ότι ο τρόπος δράσης του φαρμάκου ανέδειξε νέους θεραπευτικούς στόχους για την ανάπτυξη μελλοντικών θεραπειών.

«Ο βαθμός στον οποίο αποκαταστάθηκε η φυσιολογική λειτουργία μέσα σε τόσο σύντομο χρονικό διάστημα υποδεικνύει νέους μηχανισμούς στους οποίους θα μπορούσαν να βασιστούν πιθανές θεραπείες», εξήγησε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Harley Kornblum, διευθυντής του Ερευνητικού Κέντρου Νοητικών και Αναπτυξιακών Αναπηριών του UCLA στο Ινστιτούτο Νευροεπιστημών και Ανθρώπινης Συμπεριφοράς Semel. «Αυτό δείχνει ότι ο εγκέφαλος των ενηλίκων μπορεί να διαθέτει μεγαλύτερη προσαρμοστικότητα από όση πιστεύαμε, ακόμη και όταν εξακολουθούν να υπάρχουν οι υποκείμενες δομικές αλλαγές που δημιουργήθηκαν κατά τα πρώτα στάδια της ανάπτυξης. Το εύρημα στρέφει την προσοχή μας στα λειτουργικά κυκλώματα του εγκεφάλου και όχι μόνο στην ανατομία του ως στόχο για μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις».

Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι απόγονοι μητέρων που εμφάνισαν φλεγμονή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν χαρακτηριστικά που συνδέονται με τον αυτισμό, όπως επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και δυσκολίες στην κοινωνική αλληλεπίδραση. Μπορεί επίσης να εμφανίσουν υπερβολική ανάπτυξη του εγκεφάλου και διαταραχές στην επεξεργασία των αισθητηριακών ερεθισμάτων, οι οποίες συνεχίζονται μέχρι την ενήλικη ζωή.

Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες για τον αυτισμό σε ποντίκια έχουν δείξει ότι η ραπαμυκίνη μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα καταστέλλοντας την υπερβολική δραστηριότητα μιας οδού που ρυθμίζει την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, γνωστής ως οδού mTOR.

Αυτό που δεν είχε αποσαφηνιστεί ήταν εάν αυτές οι αλλαγές στον εγκέφαλο μπορούσαν ακόμη να τροποποιηθούν στην ενήλικη ζωή, καθώς και εάν τα οφέλη της ραπαμυκίνης οφείλονταν σε μια μακροπρόθεσμη αποκατάσταση της δομής του εγκεφάλου ή σε ταχύτερες αλλαγές στη λειτουργία του.

Στη συγκεκριμένη μελέτη, οι ερευνητές εξέθεσαν ποντίκια στα πρώτα στάδια της εγκυμοσύνης σε έναν παράγοντα που προκαλεί ήπια φλεγμονή. Η δόση ήταν τόσο χαμηλή, ώστε να μην αρρωστήσουν σοβαρά οι μητέρες. Οι απόγονοί τους ανέπτυξαν χρόνια φλεγμονή στον εγκέφαλο και σε ολόκληρο το σώμα, ήπια υπερβολική ανάπτυξη του εγκεφάλου, αυξημένη κυτταρική σηματοδότηση μέσω της οδού mTOR, αποδιοργανωμένη λειτουργική συνδεσιμότητα μεταξύ των εγκεφαλικών δικτύων και συμπεριφορές που συνδέονται με τον αυτισμό.

Όταν οι ερευνητές χορήγησαν μία δόση ραπαμυκίνης στους ενήλικους απογόνους, διαπίστωσαν ταχεία βελτίωση σχεδόν σε όλους τους δείκτες. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα των νευρώνων υποχώρησε, η ευαισθησία στις επιληπτικές κρίσεις μειώθηκε και οι περιοχές του εγκεφάλου που δεν επικοινωνούσαν σωστά άρχισαν να λειτουργούν με πιο φυσιολογικά πρότυπα. Παράλληλα, περιορίστηκαν οι επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές και η υπερβολική αντίδραση στα αισθητηριακά ερεθίσματα. Οι αλλαγές αυτές σημειώθηκαν μέσα σε περίπου δύο ώρες, χρόνος πολύ μικρός για να μπορούν να αποδοθούν σε αναδιαμόρφωση των συνάψεων του εγκεφάλου, μια διαδικασία που συνήθως χρειάζεται περισσότερο χρόνο.

«Τα αποτελέσματα αυτά αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν τα συμπτώματα που συνδέονται με τον αυτισμό. Εάν ο εγκέφαλος των ενηλίκων διατηρεί την ικανότητα να επανέλθει σε φυσιολογικό επίπεδο λειτουργίας, τότε ορισμένα χαρακτηριστικά του αυτισμού ενδέχεται να μπορούν να αντιμετωπιστούν με επιτυχία χωρίς να χρειάζεται να διορθωθούν οι υποκείμενες δομικές διαφορές», τόνισε η πρώτη συγγραφέας της μελέτης Janel Le Belle, αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Τμήμα Νευροχειρουργικής του UCLA.

Για να κατανοήσουν τους μηχανισμούς που εξηγούν την ταχεία δράση της ραπαμυκίνης, οι ερευνητές εξέτασαν τη δραστηριότητα των γονιδίων στα εγκεφαλικά κύτταρα πριν και μετά τη θεραπεία. Διαπίστωσαν ότι η ραπαμυκίνη ανέστρεψε τη μη φυσιολογική έκφραση γονιδίων που συνδέονται με τον αυτισμό, την επιληψία και τη λειτουργία των διαύλων ιόντων, ιδιαίτερα στους διεγερτικούς νευρώνες. Το εύρημα δείχνει ότι το φάρμακο δρα αποκαθιστώντας γρήγορα την ισορροπία στη διεγερσιμότητα των εγκεφαλικών κυττάρων και όχι διορθώνοντας τις δομικές διαφορές του εγκεφάλου.

Τα ευρήματα δείχνουν ότι η δραστηριότητα της οδού mTOR, η οργάνωση των εγκεφαλικών δικτύων και τα επίπεδα διέγερσης των νευρώνων θα μπορούσαν να αποτελέσουν στόχους για μελλοντικές θεραπείες που θα επικεντρώνονται σε συγκεκριμένα συμπτώματα του αυτισμού, όπως η αισθητηριακή υπερευαισθησία, η οποία είναι συχνή αλλά δύσκολα αντιμετωπίσιμη.

Ο Neil Harris, επίσης επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και καθηγητής στο Τμήμα Νευροχειρουργικής του UCLA, επισήμανε ότι η δράση της θεραπείας ήταν προσωρινή και ότι η καθημερινή χορήγηση του φαρμάκου οδήγησε σε ανάπτυξη ανοχής μέσα σε διάστημα αρκετών εβδομάδων. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με τον υψηλό κίνδυνο τοξικότητας της ραπαμυκίνης και το ότι οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ποντίκια, καθιστά το φάρμακο ακατάλληλο για ευρεία χρήση στους ανθρώπους.

«Το εύρημα στρέφει την έρευνα προς νέους θεραπευτικούς στόχους, όπως η νευροτροποποίηση των αισθητηριακών κυκλωμάτων ή η εξισορρόπηση της αναστολής και της διέγερσης των νευρώνων, και όχι προς τη χρήση της ίδιας της ραπαμυκίνης ως θεραπείας», κατέληξε ο Harris.